Cort Johnson, Health Rising, 2 oktober 2019
Hoe dicht staan we bij het doorgronden van het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) als we nauwkeurig kunnen voorspellen hoe de allergrootste stressfactor – lichaamsbeweging – de fysiologie van ME/cvs-patiënten beïnvloedt? Per slot van rekening is er niets dat een persoon met ME/cvs zo’n dreun verkoopt als fysieke inspanning. Een interessante vraag!
We zijn er nog niet – de modellen die gemaakt worden, zijn nog niet compleet genoeg – maar het feit dat ze met succes belangrijke elementen van twee van de belangrijkste systemen van het lichaam (immuun/endocrien) in zich verenigen, suggereert dat we op weg zijn om belangrijke factoren van deze ziekte aan het licht te brengen.
Het heeft een ongebruikelijke aanpak gevergd om dit punt te bereiken. Het is vrij duidelijk dat ME/cvs ontstaat als gevolg van de ontregeling van talrijke systemen, maar toch benaderen onderzoekers deze systemen te vaak alsof ze geïsoleerd van elkaar bestaan. Die benadering is helemaal fout, zeggen deze twee onderzoeksgroepen – Gordon Brodericks groep van de University of Rochester en Dr. Klimas’ groep van de Nova Southeastern University.
Het hypothalamusmodel voor ME/cvs
Een potentieel model voor ME/cvs verklaart waarom. Dit model veronderstelt dat een stressor, zoals een infectie, het ene stressresponssysteem, de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (hypothalamus-pituitary-adrenal of HPA-as), activeert om op zijn beurt het andere stressresponssysteem (oei!) in gang te zetten (het sympathische zenuwstelsel of het vecht-of-vluchtsysteem), wat een positieve feedbacklus creëert (een onophoudelijke ziektetoestand), die in stand gehouden wordt door een ontsteking in de hypothalamus.
Het is logisch dat de hypothalamus hierbij betrokken kan zijn. In feite concludeerde Dr. Bateman een paar jaar geleden dat alles bij ME/cvs zou kunnen beginnen met een ontsteking in de hypothalamus.
De hypothalamus bevindt zich diep in het limbisch systeem van de hersenen en heeft als taak het interne evenwicht van het lichaam te behouden – ook homeostase genoemd. De hypothalamus is de schakel tussen het endocriene systeem en het zenuwstelsel en produceert de hormonen die de overige hormonen in het lichaam aansturen. Hij reguleert rechtstreeks:
- Hartslag en bloeddruk (autonoom zenuwstelsel)
- Lichaamstemperatuur
- Vloeistof- en elektrolytenbalans
- Eetlust en lichaamsgewicht
- Secreties van klieren in de maag en darmen
- Productie van stoffen die de hypofyse stimuleren om hormonen af te scheiden
- Slaap
Ontsteking in de hypothalamus kan in stand worden gehouden door verhoogde niveaus van slechts drie cytokines (interleukine (IL)-1b, IL-6, en tumornecrosefactor-a (TNF-a). Voeg al deze factoren samen en je zou kunnen komen tot de voortdurende puinhoop op vlak van inflammatie, hormonen en autonoom zenuwstelsel die ME/cvs is.
Er ontbrak een essentieel element in de modellen- geslachtshormonen. Door ze in de modellen in te voeren, warden deze veel krachtiger.
Vrouwen meerekenen
Dat HPA-as-/immuunmodel werkt, maar het heeft een opvallende lacune: vrouwen. Het kan de veel hogere proportie van vrouwen met ME/cvs niet verklaren. Het is mogelijk dat de grotere gevoeligheid van vrouwen voor infecties en/of auto-immuniteit een rol speelt, maar zelfs dan nog moet elk model van ME/cvs rekening houden met de complexe hormonale situatie van de vrouw.
In feite hebben onderzoekers er jarenlang voor teruggedeinsd om rekening te houden met de complexiteit die vrouwelijke hormonen aan het vraagstuk toevoegen. Er werden zo weinig studies met vrouwelijke muizen gedaan bij de NIH, bijvoorbeeld, dat Francis Collins in 2014 de opdracht gaf dat bij studies met muizen die door de NIH gefinancierd werden, ook vrouwelijke muizen moesten worden gebruikt.
Maar dit team deinst daar niet voor terug. Integendeel, ze hebben de complexiteit van het vrouwelijke hormoonstelsel en de veelzijdige effecten ervan omarmd op een manier die nog niemand anders heeft gedaan. Het nieuwe model omvat de HPA-as (corticotropine-afgevend hormoon [CRH], adrenocorticotroophormoon [ACTH] en cortisol), de hypogonadale [HPG]-as (oestrogeen, follikelstimulerend hormoon [FSH], GnRH 1, luteïniserend hormoon [LH] en progesteron), noradrenaline, dopamine en immuunfactoren (IFN-g, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-23, TNF-a, B-cellen en NK-functies).
Het kan de eerste in zijn soort zijn. Het kan zijn dat geen enkel ander model zo uitgebreid geslachtshormonale bevindingen in zijn resultaten geïntegreerd heeft. Het goede nieuws is dat het blijkbaar heeft gewerkt.
De grote test
Zodra ze hun model hadden, onderwierpen ze het aan de grote test: kon het voorspellen wat er gebeurt bij ME/cvs vóór, tijdens en na inspanning?
Leveraging Prior Knowledge of Endocrine Immune Regulation in the Therapeutically Relevant Phenotyping of Women With Chronic Fatigue Syndrome. Matthew C. Morris, PhD1; Katherine E. Cooney, BSc1;Hooman Sedghamiz, MSc1; Maria Abreu, PhD2,4; Fanny Collado, RN2,4; Elizabeth G. Balbin, MSc2,4; Travis J.A. Craddock, PhD2,3;Nancy G. Klimas, MD2,4; Gordon Broderick, PhD1,2,5; and Mary Ann Fletcher, PhD2,4. Clinical Therapeutics/Volume 41, Number 4, 2019. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2019.03.002 [Titel: Benutten van voorkennis over endocriene immunoregulering in de therapeutisch relevante fenotypering van vrouwen met het chronisch vermoeidheidssyndroom.]
Deze studie verzamelde 10 keer bloed vóór, tijdens en na een maximale inspanningstest (tot 24 uur erna) bij 88 vrouwen (43 ME/cvs / 45 gezonde controles). Er werden waarden gemeten van B-cellen (CD19+) en naturalkillercellen (NK) (CD3-CD56+), cytokines (IFN-g, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17, IL-23, TNF-a) alsook oestrogeen (oestradiol) en progesteron (op 4 tijdstippen).
Resultaat!
Deze bevinding suggereert dat de set van kandidaat-mechanismen die vervat zit in het endocrien-immuuncircuitmodel een raamwerk biedt voor een nauwkeurige reproductie van de immuunrespons op lichaamsbeweging. De auteurs.
De methodologie gaat mijn petje te boven en de auteurs noteren een aantal kwesties, waaronder een tekort aan gegevens voor sommige elementen van de modellering, maar er heeft zich iets opmerkelijks voorgedaan: het model was in staat om te voorspellen wat er met het immuun-endocriene systeem gebeurt bij bij ME/cvs, zowel tijdens rust als tijdens inspanning. Bedenk hoe moeilijk het moet zijn om de complexe interacties in deze systemen in rust te bepalen – iets wat niemand anders bij mijn weten heeft gedaan – en om dan in te bouwen welke enorme impact die inspanning moet hebben op deze systemen- en om dat ook nog goed te krijgen. Dit is duidelijk een robuust model en een opmerkelijke prestatie.
De modellen voorspelden nauwkeurig hoe het lichaam van ME/cvs-patiënten zou reageren op inspanning.
Het model vond, als ik het goed lees, niet minder dan 26 verschillende manieren om deze systemen te manipuleren om tot een toestand te komen die lijkt op die van ME/cvs. Alle simulaties, interessant genoeg, hadden te maken met “wijdverbreide endocriene disfunctie”.
Immuuntreffers
Het inspanningsgedeelte van de studie toonde aan dat lichaamsbeweging het immuunsysteem van mensen met ME/cvs inderdaad behoorlijk hard treft: de niveaus van bijna de helft van de immuunmarkers (IL-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, evenals de NK-cellen) zijn significant gewijzigd bij de ME/cvs-groep.
Zoals hierboven vermeld, suggereerden de resultaten van de immuuntest dat de waanzinnig complexe modellen van de groep klopten; d.w.z. de modellering voorspelde werkelijk perfect de immuunresultaten die via de testen in rust werden gevonden, en met een marge van 5% de immuunresultaten tijdens en na de inspanning.
Geslachtshormonen
Het model voorspelde dat de vrouwen met ME/cvs significant hogere oestrogeenniveaus (p<.002) zouden hebben in rust en gedurende de hele inspanningsstudie – en dat hadden ze ook. Het voorspelde ook dat er tijdelijke opwaartse pieken in progesteron zouden optreden en er werd ook een trend (p<.07) in de richting van verhoogde progesteronwaarden gevonden.
De toekomst voorspellen
Toen ze eenmaal wisten dat de modellering werkte, duwden de onderzoekers door om te voorspellen wat er nog meer aan de hand was bij ME/cvs. Het bleek dat de gevonden immuun- en endocriene ontregelingen slechts een prelude waren: de modellering voorspelde ook dat een groot aantal andere markers (ACTH, cortisol, oestrogeen, GnRH1, IL-17, IL-23, LH, en TNF-a, IL-1a, B-celactivering, CRH, en dopamineconcentraties) tijdens inspanning van slag zouden raken.
De modellen suggereerden dan ook dat inspanning veel gebieden van de fysiologie van ME/cvs-patiënten op grote schaal veranderde – wat voor niemand met deze ziekte als een verrassing zal komen. Over het algemeen gaf het model/de inspanningsstudie aan dat lichaamsbeweging de volgende processen bij vrouwen met ME/cvs in gang zette:
- Inactivering van de HPA-as
- Overactivering van de HPG-as
- Verhoogde gevoeligheid voor ontstekingsstimuli, voornamelijk veroorzaakt door drie cytokines (IL-1b, IL-6 en TNF-a) (vooral in de hersenen).
Het model voorspelde ook dat:
- Ontsteking in de hersenen aanwezig is (via de opwaartse regulering van chemokine (C-X-C motif) ligand 8 (=IL-8) en IL-23).
- Ontregeling van het systeem van vrouwelijke hormonen de bloed-hersenbarrière heeft aangetast, waardoor immuuncellen in de hersenen kunnen infiltreren (Jarred Younger onderzoekt momenteel de mogelijkheid van een verstoorde bloed-hersenbarrière. Een blog daarover is op komst).
Neuro-inflammatie
Neuro-inflammatie is duidelijk een onderwerp waar Dr. Klimas veel belangstelling voor heeft, en de publicatie suggereerde dat het Epstein-Barrvirus en/of mitochondriale problemen in de hypothalamus, in combinatie met mestcelactivering, er de oorzaak van kunnen zijn.
Via Jarred Younger en een andere onderzoeker van de Universiteit van Alabama in Birmingham (McConathy), die zich verdiepen in een grote studie van beeldvorming van de hersenen, en via Ron Tompkins aan de Harvard-ME/cfs Collaboration, gefinancierd door de Open Medicine Foundation, die gretig gebruik wil maken van de faciliteiten van Harvard voor beeldvorming van de hersenen, en via Dr. Klimas, die zich blijkbaar interesseert voor het modelleren van neuro-inflammatie bij ME/cvs, zullen we hopelijk op termijn meer te weten komen over de rol die neuro-inflammatie speelt.
Context doet ertoe
We denken vaak over het lichaam in termen van testresultaten of datapunten, maar enkelvoudige of zelfs meervoudige datapunten zijn amper in staat om te vatten wat er gaande is in een complex, dynamisch systeem als het lichaam. Het uiteindelijke resultaat van dit soort modelstudies is dat meer traditionele studies, met hun focus op het identificeren van “abnormale niveaus” van een factor, misschien iets vitaals missen: de biologische context.
Verschillende ME/cvs-studies, bijvoorbeeld, die blijkbaar geen bewijs hebben gevonden van significante veranderingen in vrouwelijke hormoonniveaus, zien mogelijk door de bomen het bos niet meer. Deze studies hielden geen rekening met de grote rol die sommige vrouwelijke hormonen kunnen spelen in de gewijzigde endocrien-immuunnetwerken die volgens de modellen aanwezig zijn bij ME/cvs.
De modellen in dit artikel suggereren dat overactivering van de HPG-as (oestrogeen, progesteron, etc.) een belangrijke stuwende kracht is bij vrouwen met ME/cvs, en dit geeft aan hoe groot de verschillen kunnen zijn wanneer men ME/cvs aanpakt vanuit een systeemgerichte benadering of een niet-systeemgerichte.
Voorspellen wie een respons geeft
De modelleringsinspanningen, die kunnen inschatten hoe allerlei inputs de systemen van ME/cvs-patiënten zullen beïnvloeden, worden ook gebruikt om het effect van verschillende geneesmiddelen – in dit geval Rituximab en Ampligen – te voorspellen.
We weten dat Rituximab niet werkte bij ME/cvs en Ampligen is nog onzeker – en de computersimulaties hebben dit grotendeels uitgewerkt. Ze suggereerden dat Ampligen ofwel heel goed zou werken ofwel helemaal geen effect zou hebben. Een terugkeer naar gezondheid deed zich echter slechts in een “klein deel van de simulaties” voor.
De simulaties met Rituximab suggereerden niet dat het medicijn ME/cvs-patiënten weer gezond zou maken, maar dat het zou kunnen helpen bij het afwenden van een aantal “zeer pathologische toestanden” en dat het een gedeeltelijke remissie zou opleveren voor een klein aantal patiënten.
De modelleringspoging voorspelde ook welk type patiënt baat zou kunnen hebben bij elk medicijn. Het suggereerde bijvoorbeeld dat ME/cvs-patiënten met een bepaald biologisch profiel (lage niveaus van IL-1a, IL-17, en cortisol, middelmatige niveaus van progesteron en FSH en hoge niveaus oestrogeen) baat zouden kunnen hebben bij Ampligen, terwijl degenen met een ander biologisch profiel (lage niveaus van noradrenaline, IL-1a, chemokine (C-X-C motif) ligand 8, en cortisol, middelmatige niveaus van FSH en GnRH1, en hoge TNF-a, LH, IL-12) enigszins baat zouden kunnen hebben bij Rituximab.
Het potentieel van dit soort modellen om gepersonaliseerde medicatiebehandelingen te ontwikkelen voor mensen met ME/cvs op basis van hun specifieke waarden van het endocriene stelsel, het immuun- en het autonome zenuwstelsel, is duidelijk enorm. Dat is een goede zaak, omdat de auteurs opmerkten dat de grote heterogeniteit die gevonden wordt binnen ME/cvs (“de meervoudige ziektefenotypen”) ons voor echte uitdagingen stelt.
Ontregeling, geen onherstelbare schade
Het goede nieuws was dat, nogmaals als ik het goed begrepen heb, de modellen suggereren dat ME/cvs een ziekte is met een gewijzigde endocrien-immuunregulering, zonder zichtbare of onherstelbare schade (d.w.z. aan de basiscircuits). Die systemen zijn enkel, zoals de auteurs in het verleden hebben beweerd, in een soort gewijzigde werkelijkheid gedreven. De circuits functioneren abnormaal, maar zijn op zichzelf niet beschadigd: ze moeten gewoon worden geduwd, aangepord en aangezet tot normaal functioneren.
Het model suggereert dat mensen met ME/cvs mogelijk van een ongezonde staat naar een gezonde gebracht kunnen worden.
Conclusies
Voor mij is dit allemaal fascinerende materie, maar waar ik echt enthousiast over ben, is het proces dat aan de gang is.
Het is bemoedigend dat het nieuwere, uitgebreidere model gebaseerd is op – en uiteindelijk gevalideerd is door – hun eerdere, minder verfijnde model; ze hadden het vanaf het begin bij het rechte eind. Het is meer dan indrukwekkend dat hun modellen daadwerkelijk in staat zijn om de veranderingen te voorspellen die optreden wanneer mensen met ME/cvs worden blootgesteld aan de grootste stressfactor ooit: fysieke inspanning.
Nog bemoedigender is het feit dat deze modellen worden gebruikt om nuttige behandelingen te voorspellen die nu worden getest. Het lijkt eerlijk gezegd te veel gevraagd om te verlangen dat eventuele behandelingen in dit stadium een volledig succes zullen worden. Ik zou nooit verwachten dat het antwoord morgen al komt, maar een verbetering van 30% zou een ander leven zijn – en als ze zover kunnen komen, zou dat succes de basis moeten vormen voor meer.
Daarenboven zullen de resultaten, zelfs in het ergste geval (als de huidige geneesmiddelenproeven zouden mislukken), teruggekoppeld worden naar het programma en hen helpen om betere, preciezere modellen van deze ziekte te ontwikkelen. Zolang Klimas, Broderick, Morris, Crawford et. al. financiering kunnen blijven krijgen – en Dr. Klimas heeft net een grote subsidie voor Golfoorlogsyndroom gekregen – zouden ze in staat moeten zijn om hun modellen van Golfoorlogsyndroom en ME/cvs te blijven verbeteren. (Wat nog volgt: er lijken modellen te bestaan die mitochondriale stofwisseling, mestcellen en neuro-inflammatie integreren).
Het lijdt geen twijfel dat dit baanbrekend werk is, met alles wat dat met zich meebrengt – potentiële doorbraken en aanzienlijke risico’s. Bedenk echter hoe indrukwekkend het zou zijn als je je immuun- en hormonale resultaten in een computer zou kunnen steken en dat er een reeks mogelijke behandelingen uitgerold zouden komen die je gezondheid weer beter zouden kunnen maken.
Citeren?
Morris, M. C., Cooney, K. E., Sedghamiz, H., Abreu, M., Collado, F., Balbin, E. G., … Fletcher, M. A. (2019). Leveraging Prior Knowledge of Endocrine Immune Regulation in the Therapeutically Relevant Phenotyping of Women With Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Therapeutics. doi:10.1016/j.clinthera.2019.03.002
© Health Rising. Vertaling Els, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.
