Trial by error: vraag en antwoord met Leonard Jason met betrekking tot gevalsdefinities

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 2 mei 2018

Een korte update: De periode van de crowdfunding door Berkeley werd op maandagavond 30 april afgesloten. Ik besloot de campagne met 87.580 dollar [73.227 euro]. Na de 7,5% aan kosten voor Berkeley zullen de fondsen mijn salaris dekken van 1 juli 2018 tot 30 juni 2019 en enige reiskosten. Ik waardeer de fantastische steun echt, echt. Hartelijk dank aan iedereen! Ik heb een paar dagen genomen om te bekomen van mijn reis naar Australië en gewoon te worden aan het tijdsverschil.

**********

Leonard Jason is een professor psychologie aan de DePaul University in Chicago. Hij was vicevoorzitter van de International American Association of CFS/ME en als voorzitter van de subcommissie voor onderzoek van de Amerikaanse adviescommissie voor CVS.

Professor Jason begon bijna 30 jaar geleden met het onderzoek naar chronisch vermoeidheidssyndroom. Veel van zijn werk richtte zich op de epidemiologie en prevalentie van de ziekte en op de invloed van het gebruiken van verschillende gevalsdefinities. Hij maakte zich lange tijd bezorgd, dat het gebrek aan een uniforme set criteria voor het identificeren van studiedeelnemers de vooruitgang in de wetenschap in de weg heeft gestaan.

Dr. Jason heeft onlangs zijn gedachten over deze onderwerpen gedeeld. (Deze vraag- en antwoordsessie is bewerkt voor de duidelijkheid en lengte.)

Hoe vaak komt vermoeidheid voor?

Als je nu aan mensen zou vragen of ze “vermoeid” zijn, wat betekent dat ze zich zwak of moe voelen, of te weinig energie hebben, zou ongeveer 25% van de bevolking “ja” zeggen, dus dit symptoom komt erg veel voor. Daarentegen betekent “chronische vermoeidheid” dat iemand 6 maanden of langer vermoeid is geweest. Slechts 4-5% van de bevolking lijdt aan chronische vermoeidheid.

Er zijn meerdere redenen waarom mensen vermoeid zijn – bijvoorbeeld depressie, angst, overmatige inspanning, mensen die drie jobs hebben, medicatie, slaaptekort, gewichtsproblemen, slecht dieet, inactiviteit en deconditionering. Dit zijn slechts enkele van de vele oorzaken van vermoeidheid en chronische vermoeidheid.

Artsen zien veel mensen in hun praktijk, waar de patiënten hulp zoeken voor hun vermoeidheid, en het is in feite een van de meest voorkomende redenen waarom mensen naar een dokter gaan. Maar het is erg moeilijk voor veel artsen om de klachten van algehele of chronische vermoeidheid te onderscheiden van de ziekte die bekend staat als ME [myalgische encefalomyelitis].

Toch is het van cruciaal belang om een differentiaaldiagnose te stellen tussen degenen met puur chronische vermoeidheid en degenen die ME hebben. In feite is het dit falen om deze twee aandoeningen uit elkaar te houden, dat zoveel problemen heeft veroorzaakt, en de schuldigen zijn onnauwkeurige en foutieve gevalsdefinities, naast het er niet in slagen om internationale consensus te bereiken voor een gevalsdefinitie voor onderzoek.

Dus, wat is een gevalsdefinitie, en waarom zijn er verschillende onderzoeks- en klinische definities?

Een gevalsdefinitie is een reeks regels die een onderzoeker of arts helpt om een besluit te nemen over of iemand wel of niet een bepaalde ziekte heeft. Zo simpel is het. Een goede gevalsdefinitie is van kritiek belang voor het onderzoeksproces, om de mensen te identificeren die daadwerkelijk een aandoening of ziekte hebben.

Het is de hoeksteen van de geneeskunde.

Een gevalsdefinitie voor onderzoek probeert een homogene groep mensen te identificeren die de ziekte hebben en die kunnen worden gerekruteerd voor onderzoeksdoeleinden. Daarentegen wordt een klinische gevalsdefinitie gebruikt om een bredere groep patiënten te identificeren voor behandelingsdoeleinden, en velen hiervan zouden niet in aanmerking komen voor onderzoeksstudies.

Als iemand bijvoorbeeld erg veel overgewicht heeft, zou een onderzoeksdefinitie hem of haar kunnen uitsluiten, omdat het gewichtsprobleem de problemen van die persoon zou kunnen veroorzaken. Met andere woorden, voor onderzoeksdoeleinden willen we alleen patiënten selecteren die geen andere psychische of medische aandoeningen hebben, die de ziekte zouden kunnen veroorzaken die we bestuderen.

Om vooruitgang te boeken in de wetenschap, is de gevalsdefinitie voor onderzoek van cruciaal belang, omdat het de selectie van patiëntengroepen kan standaardiseren, zodat alle onderzoeksgroepen over de hele wereld de patiënten met dezelfde ziekte bestuderen. Dus het bereiken van consensus onder internationale wetenschappers over een gevalsdefinitie voor onderzoek, is een taak van het allergrootste belang, en eentje die helaas nog steeds niet is volbracht voor ons vakgebied.

Een van de parameters die belangrijk zijn voor een gevalsdefinitie voor onderzoek voor deze ziekte, is naar jouw mening dat psychiatrische comorbiditeiten uitgesloten moeten worden. Kun je uitleggen waarom?

Ja, en laat me een voorbeeld geven dat deze kwestie illustreert. Een patiënt met een majeure depressieve stoornis met melancholieke trekken zou waarschijnlijk last hebben van vermoeidheid, pijn, naast slaap- en cognitieve problemen. Dit zijn echter ook symptomen van ME, dus clinici en onderzoekers zouden deze twee aandoeningen gemakkelijk met elkaar kunnen verwarren.

Maar het zijn heel verschillende ziekten, omdat mensen met een majeure depressie geplaagd worden door gevoelens van zelfverwijt, terwijl mensen met ME dit niet hebben. Als je mensen met een majeure depressieve stoornis vraagt wat ze morgen zouden doen als ze beter waren, zouden ze daar niet zeker van zijn. Als je mensen met ME daarentegen zou vragen wat ze zouden doen als ze beter zouden zijn, zouden ze je lange een lijst geven van alle dingen die ze wilden doen, maar waar ze niet toe in staat waren door hun ziekte.

Als je ME bestudeert, moet je mensen die een primaire psychiatrische stoornis hebben, uitsluiten van je studie. Als onderzoekers mensen met een depressieve stoornis verkeerdelijk onderbrengen onder de classificatie ME, zal dit ernstige negatieve gevolgen hebben voor het identificeren van biomarkers, het schatten van prevalentiepercentages en het bepalen van uitkomsten van behandelingsstudies.

Het probleem van het selecteren van patiënten die werkelijk ME hebben, is het belangrijkste probleem waar ons vakgebied voor staat. In zekere zin is het gebrek aan consensus met betrekking tot een gevalsdefinitie voor ME voor onderzoek net zoiets als het bouwen van een piramide van speelkaarten op een zeer instabiele ondergrond, waarna alles dat er bovenop gebouwd wordt, gevaar loopt op instorten.

Laten we beginnen met wat de ruimste gevalsdefinitie is die gebruikt is, de zogenaamde Oxford-criteria voor CVS. Kun je die beschrijven en uitleggen waarom die een probleem vormen?

Als je 6 maanden of langer last hebt van vermoeidheid, voldoe je aan deze gevalsdefinitie, dus het is een erg ruime categorie. Zoals ik al eerder heb vermeld, voldoen er veel mensen aan deze criteria, die medische of levensstijlredenen hebben die hun vermoeidheid veroorzaakt. Een van mijn studenten, Madison Sunnquist, heeft pas haar masterthesis gepubliceerd, die aantoonde dat het theoretische model van CGT alleen werkt als je mensen identificeert met een zeer ruime gevalsdefinitie, maar als je een betere en veel beperkendere gevalsdefinitie gebruikt, die de kernsymptomen van ME vereist, dan werkt het CGT-model niet langer.

In tegenstelling tot de CGT-benadering heeft mijn onderzoeksteam de laatste 20 jaar onderzoek gedaan naar wat we de energie-enveloppe noemen. Deze pacingbenadering is echter geen genezende behandeling, maar slechts een strategie om te helpen beter met ME om te gaan. Onze benadering wil patiënten helpen om hun energieniveaus beter te monitoren, te leren hoe ze binnen hun energie-enveloppe blijven en levensstijlveranderingen aan te houden, waarbij er opnieuw prioriteiten moeten worden gesteld ten aanzien van activiteiten.

Dus hoe kwam de CDC tot de gevalsdefinities van Holmes en daarna Fukuda?

De Holmes-gevalsdefinitie kwam uit in 1988. De onderzoekers van de CDC waren naar Incline Village gegaan en noemden deze ziekte uiteindelijk CVS. Hun eerste gevalsdefinitie bevatte te veel symptomen. Om te voldoen aan hun gevalsdefinitie, zou een patiënt in feite acht of meer symptomen moeten hebben uit een lijst van 11. Maar er is een probleem dat al snel kwam opduiken – als je een gevalsdefinitie ontwikkelt die zo veel onverklaarde somatische symptomen vereist, heb je een zeer grote kans dat je onbedoeld mensen selecteert die een somatoforme stoornis hebben. En je wilt geen mensen selecteren die een puur psychiatrische aandoening hebben.

Dus in 1994 werd de Fukuda-gevalsdefinitie ontwikkeld om de Holmes-definitie te vervangen. Voor de gevalsdefinitie van 1994 selecteerden de auteurs acht van de symptomen die werden opgesomd in de Holmes-criteria, en een patiënt moest vier van de acht symptomen hebben om te voldoen aan de criteria van de nieuwe Fukuda-gevalsdefinitie.

Maar dit is het probleem met de Fukuda-gevalsdefinitie voor CVS – het is voor patiënten niet verplicht om postexertionele malaise, cognitieve problemen en niet-verkwikkende slaap te hebben, en zoals we weten, zijn dit kernsymptomen van ME. Dus een persoon kon vier van de acht Fukuda-symptomen hebben en met CVS worden gediagnosticeerd, en niet een van de drie cruciale symptomen hebben. In dat geval zou je iemand insluiten in je steekproef die niet de belangrijkste elementen van de ziekte heeft.

Vanaf 1994 heb ik onderzoek gedaan dat een aantal van de diagnostische problemen laat zien van de Fukuda-gevalsdefinitie. En vergeet niet dat de Fukuda-gevalsdefinitie de gevalsdefinitie is voor onderzoek die over de hele wereld in de afgelopen 25 jaar is gebruikt. Maar deze Fukuda-gevalsdefinitie identificeert een heterogene groep patiënten, omdat de kernsymptomen niet verplicht zijn voor alle patiënten. Dus, als gevolg hiervan, variëren steekproeven van patiënten met CVS, gebaseerd op de Fukuda-definitie, sterk in verschillende onderzoeksgroepen en laboratoria.

Wat is de impact van de gevalsdefinities op de prevalentiepercentages?

Aan het eind van de jaren tachtig en het begin van de jaren negentig voerden de CDC een prevalentiestudie uit waarin ze begonnen met het bevragen van artsen in vier steden om patiënten te identificeren waarvan ze dachten dat deze CVS hadden. Toentertijd geloofden veel artsen niet dat CVS bestond, dus het inzetten van artsen als poortwachters voor het selecteren van patiënten voor deze studie resulteerde in een prevalentiepercentage dat erg laag was.

Ook hebben veel mensen in de VS niet de financiële middelen om een arts te hebben, dus het vertrouwen op eerstelijnsartsen om patiënten te identificeren, was een andere reden voor de lage prevalentiepercentages. De studie suggereerde dat CVS een zeldzame ziekte was die minder dan 20.000 mensen trof in de VS.

Op dat moment begon een groep onderzoekers in Chicago te werken aan een studie die het vinden van patiënten in een willekeurige steekproef in de gemeenschap inhield, in plaats van een steekproef die door artsen werd doorverwezen. In 1995 voerde ons team uit Chicago met subsidie van de NIH een op de bevolking gebaseerde prevalentiestudie uit, die ontdekte dat ongeveer een miljoen mensen in de VS CVS hadden.

Wij ontdekten ook dat CVS alle etnische en sociaaleconomische groepen trof en op die manier hielpen wij de mythe doorbreken dat CVS “Yuppiegriep” was.

Wat deed William Reeves [toenmalig hoofd van de CDC-afdeling verantwoordelijk voor de ziekte] met de zogenaamde “empirische” criteria? En waarom verhoogde dit de schatting door de CDC van de prevalentie van de ziekte met een factor 10?

Aan het begin van de jaren 2000 dacht Bill Reeves dat er behoefte was om de Fukuda-gevalsdefinitie te operationaliseren. Hij probeerde bijvoorbeeld de manier te standaardiseren waarop wij de mate van handicap of een substantiële afname in functioneren meten.

Hij gebruikte een instrument dat de SF-36 wordt genoemd. Volgens Reeves zou de patiënt, als deze voldeed aan de criteria voor een van de verschillende subschalen binnen de SF-36, voldoen aan de invaliditeitscriteria voor CVS.

Maar een van deze domeinen betrof “emotionele rolvervulling”. Het bleek dat iedereen met een majeure depressieve stoornis voldoet aan de criteria voor “emotionele rolvervulling”. Dus kun je niet gewoon instrumenten zoals de SF-36 specificeren, je moet specificeren welke subschalen van de instrumenten je gaat gebruiken, en wat de afkappunten zijn. En als een van deze keuzes verkeerd is, zul je mensen identificeren die een andere ziekte hebben.

Mijn team verzamelde gegevens over deze kwestie, en we voerden een studie uit die personen onderzocht met een majeure depressieve stoornis, en ontdekten dat meer dan een derde van hen onjuist was geclassificeerd onder CVS onder de zogenaamde empirische criteria van Reeves.

Dus ik denk dat Reeves, in zijn poging om de Fukuda te operationaliseren, fouten heeft gemaakt, en ik denk dat dit een van de redenen is waarom de geschatte prevalentie van de CDC vertienvoudigde, van 0,24% in een steekproef uit 2003 naar 2,54% in een steekproef uit 2007. Ze operationaliseerden de Fukuda-criteria op een manier die veel mensen classificeerde met CVS terwijl ze in werkelijkheid andere ziekten hadden.

In die tijd dachten velen dat deze toename in prevalentiecijfers die Reeves voorstelde, constructief was, omdat dit suggereerde dat veel meer mensen de ziekte hadden, en op deze manier konden deze cijfers worden gebruikt om te pleiten voor meer aandacht en financiering, omdat deze ziekte zo wijdverspreid was. Maar als je erg ruime criteria gebruikt en mensen in de gevalsdefinitie onderbrengt die de ziekte niet hebben, dan is de hele onderzoeksinspanning ernstig gecompromitteerd. Gelukkig hebben in de afgelopen 10 jaar maar weinig onderzoekers de manier van Reeves gebruikt om CVS te operationaliseren.

Hoe zit het met de CCC en ICC criteria?

De CCC-gevalsdefinitie voor ME/CVS uit 2003 was beter, omdat deze de belangrijkste symptomen, zoals PEM, specificeerde. Ze werd ontwikkeld als klinische gevalsdefinitie en wordt nu gebruikt door verschillende teams als gevalsdefinitie voor onderzoek. Bij de ME-ICC uit 2011 heb ik problemen waargenomen, en gedeeltelijk komt dit doordat ze opnieuw teveel symptomen vereisen die, zoals bij de Holmes-criteria uit 1988, mensen in de categorie van ME onder kunnen brengen die een primaire psychiatrische stoornis hebben.

Daarnaast zijn de ME-ICC criteria ingewikkeld om te gebruiken, en veel artsen en wetenschappers zullen het moeilijk hebben om deze betrouwbaar te gebruiken bij patiënten.

Wat is het probleem dat je ziet bij de IOM-gevalsdefinitie, afgezien van de naam?

Wel, het is waar dat Systemische Inspanningsintolerantieziekte (SEID) een naam is waar de meeste patiënten een hekel aan hebben. Het IOM-rapport was echter correct in het vereisen van verschillende kernsymptomen, zoals PEM. Maar ik geloof dat deze auteurs een fout hebben gemaakt door aan te geven dat een patiënt ofwel cognitieve beperkingen ofwel orthostatische intolerantie kon hebben – het ene of het andere.

Cognitieve beperkingen zouden vereist moeten zijn voor alle patiënten. Maar een veel ernstiger probleem is dat zij onbedoeld de gevalsdefinitie uitbreidden door bijna geen uitsluitingsziekten te betrekken, zoals primaire psychiatrische stoornissen. Mijn team voerde onlangs een studie uit waarbij ongeveer de helft van de mensen met een scala aan medische en psychiatrische ziekten voldeed aan de IOM-criteria.

Nu waren de IOM-criteria ontwikkeld als een klinische gevalsdefinitie, maar er was geen federale inspanning om onderzoekscriteria te ontwikkelen die een meer homogene groep patiënten selecteert. Het achterwege blijven van de ontwikkeling van een internationale consensus op basis van een gevalsdefinitie voor onderzoek, betekent dat veel onderzoekers verder zullen gaan met het gebruiken van de problematische Fukuda-gevalsdefinitie, of ze zouden de klinische criteria van het IOM kunnen gebruiken om patiënten te selecteren voor onderzoeksdoeleinden, en dit proces is al begonnen.

Om samen te vatten: voor onderzoeksdoeleinden, als iemand de kernsymptomen van de IOM-definitie heeft, zou het belangrijk zijn om degenen uit te sluiten met een primaire medische of psychiatrische aandoening, maar dit is niet wat de auteurs van het IOM hebben aanbevolen. Dus, de klinische IOM-gevalsdefinitie zal opnieuw bij te veel mensen de ziekte vaststellen. Dat betekent dat wat er is gebeurd met de Reeves-criteria van 10 jaar geleden opnieuw is gebeurd met de IOM, omdat deze criteria de types patiënten verruimen die als patiënt worden geïdentificeerd.

Wat staat er op het spel in dit debat?

Er staat veel op het spel, omdat, als je een onjuiste ruime gevalsdefinitie hebt voor onderzoeksdoeleinden, je veel vermoeide mensen in je studie zult brengen met een scala aan aandoeningen. Met andere woorden, als je de verkeerde patiënten identificeert, zal je studie conclusies trekken over mensen die geen ME hebben en zal je aanzienlijke obstakels hebben om deel te nemen aan kritische wetenschappelijke activiteiten zoals het schatten van accurate prevalentiepercentages of het identificeren van biomarkers.

Maar ook, als je veel mensen toelaat die deze ziekte niet hebben maar problemen met de levensstijl en/of alleen een depressieve stoornis, zal een flink percentage van hen positief reageren op psychogeen georiënteerde behandelingen. Zoals ik vele jaren heb geschreven, zal dit er uiteindelijk toe leiden dat sommige onderzoekers conclusies trekken over CGT en GET die niet kloppen voor patiënten met ME.

Mijn betoog is simpel. Je moet een gevalsdefinitie voor onderzoek hebben die door wetenschappers over de hele wereld wordt gebruikt. De klinische gevalsdefinitie kan ruimer zijn, maar de gevalsdefinitie voor onderzoek moet strikt gericht zijn op degenen met de ziekte, zodat resultaten gerepliceerd kunnen worden in verschillende laboratoria.

Deze wetenschappelijke prestatie is bereikt bij elke aandoening of ziekte behalve bij ME.

Dat moet beter. Nadat ik bijna dertig jaar in dit werkveld heb gewerkt, ben ik ervan overtuigd dat we de middelen en methoden hebben om gebruik te maken van psychometrisch betrouwbare procedures om consensus te ontwikkelen over een gevalsdefinitie voor onderzoek. Ik ben optimistisch dat dit op een dag zal gebeuren, en wat mij betreft is er letterlijk niets belangrijker voor ons wetenschappelijk werkveld.

Datum/Tijd	Evenement
19/04/2024 00:00	Nederlandse Long COVID Dag 2024
24/04/2024 09:30 - 12:00	Webinar "Comparing Immunological Signatures Between Long Covid and ME/CFS" with Dr. David Putrino & Dr. Jamie Wood
11/05/2024 14:00 - 16:00	Millions Missing bewustmakingsactie te Brussel
15/05/2024 - 16/05/2024 Hele dag	Online conferentie over ME/cvs en Long Covid
23/05/2024 14:00 - 16:00	Infomoment: wat verandert er aan het ziektepensioen voor ambtenaren?