Weeral “iets in het bloed”! Serum van ME/cvs en long covid legt de spieren lam

Cort Johnson, 27 december 2025.

De kernpunten

Wat medisch onderzoek allemaal kan doen… Het onderzoek “Metabolic adaptation and fragility in healthy 3D in vitro skeletal muscle tissues exposed to chronic fatigue syndrome and Long COVID-19 sera” („Metabole aanpassing en kwetsbaarheid in gezond 3D-in-vitro-skeletspierweefsel dat wordt blootgesteld aan serum van mensen met chronisch vermoeidheidssyndroom en langdurige COVID-19“) deed één echt vernieuwend ding op het gebied van ME/cvs en langdurige covid („een spier op een chip bouwen“) en iets wat bijna gemeengoed aan het worden is: iets blootstellen aan serum van mensen met ME/cvs en/of langdurige covid.
In deze studie nam een Spaanse onderzoeksgroep gezonde spiercellen en stelde deze vervolgens gedurende 48 uur bloot aan serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten en gezonde controlepersonen.
Vervolgens werden de spieren getest. Ten eerste bleek dat spieren die waren blootgesteld aan serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten minder kracht produceerden, zwakker waren en minder veerkrachtig. Opvallend genoeg waren de spieren die waren blootgesteld aan het serum van ME/cvs-patiënten, het zwakst van allemaal.
Hoewel de spierkrachttest vergelijkbare resultaten liet zien (zij het met meer spierzwakte bij blootstelling aan ME/cvs-serum), wees de genexpressieanalyse uit dat er in de twee groepen verschillende genen geactiveerd of juist uitgeschakeld waren.
De auteurs meldden dat de bevindingen erop wezen dat er “fundamenteel verschillende antistressmechanismen” een rol speelden bij ME/cvs en long covid (LC).
De spieren die waren blootgesteld aan het ME/cvs-serum hadden genen geactiveerd die de matrix rond de spieren herstructureerden, en genen die geassocieerd zijn met mitochondriale activering gedeactiveerd. Dit was een intrigerende bevinding, gezien een recent onderzoek dat erop wees dat de matrix rond de spieren de bloedtoevoer naar de spieren zou kunnen belemmeren.
De spieren die werden blootgesteld aan longcovidserum, probeerden daarentegen de mitochondriën te activeren en meer energie te produceren. Het is mogelijk dat deze verschillen de duur van de ziekte weerspiegelen: de mitochondriën bij ME/cvs-patiënten waren uitgeput, terwijl de mitochondriën bij longcovidpatiënten nog steeds probeerden energie op te wekken.
Bij beide aandoeningen bleken de mitochondriën in de spieren echter zwaar onder stress te staan. De mitochondriën in spierweefsel die werden blootgesteld aan ME/cvs-serum, verbruikten zuurstof in een razend tempo. De verhoogde expressie van een enzym suggereerde een mogelijke oorzaak: er hoopte zich te veel calcium op in de spiercellen, wat leidde tot vermoeidheid, in lijn met de hypothese van Wirth en Scheibenbogen. (Blog volgt.)
Een ChatGPT-analyse van de studiemethodologie wees uit dat de studie goed was opgezet en uitgevoerd, maar bracht wel enkele bedenkingen naar voren met betrekking tot een statistisch probleem genaamd pseudoreplicatie, dat de resultaten kan vertekenen.
Een evaluatie van eerdere ‘transfer’-studies, waarbij weefsels of muizen werden blootgesteld aan plasma, serum of bloed van ME/cvs- of longcovidpatiënten, leverde veel veelbelovende resultaten op. De kleinschaligheid van de studies, de verschillende analyses en de gebruikte methoden maken het echter moeilijk voor het onderzoeksveld om snel vooruitgang te boeken. Eén grote, gestandaardiseerde studie met meerdere centra, die kan aantonen of ‘iets in het bloed’ daadwerkelijk van invloed is op deze ziekten en wat dat dan precies is, zou dit onderzoeksveld enorm vooruithelpen.

Spieren op een chip

Alweer een onderzoek naar spieren! We berichtten onlangs over een proteomisch onderzoek dat suggereerde dat problemen met spierherstel bijdragen aan postexertionele malaise bij ME/cvs. Nu hebben we een directe spiertest – en nog beter – we kunnen zien of er iets in het bloed zit dat de spieren aantast.

RESULTATEN

Zwakke spieren

Deze onderzoekers stelden de spier gedurende 48 uur bloot aan serum van vier ME/cvs-patiënten, vijf longcovidpatiënten en vier gezonde controlepersonen. Vervolgens stimuleerden ze de spier elektrisch. Na te lange stimulatie raken de spieren uitgeput of verliezen ze hun structurele integriteit. In beide gevallen “ontspannen” ze zich en kunnen ze niet langer effectief samentrekken.

*Spieren die werden blootgesteld aan ME/cvs- of longcovidserum, verloren het vermogen om effectief samen te trekken (energie te produceren).*

De onderzoekers gebruikten een meetmethode genaamd “tijd in piekprestatie” om te bepalen hoe lang de proefpersonen hun piekprestatie konden volhouden. Zowel ME/cvs- als longcovidserum verminderden het vermogen van de spieren om gedurende langere tijd samen te trekken en kracht te genereren, om de piekkracht te bereiken en om snel samen te trekken (belangrijke bepalende factoren voor spierkracht).

Het serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten zorgde ervoor dat de voorheen gezonde spieren minder veerkrachtig en zwakker werden. Opvallend genoeg waren de spierweefsels die aan het ME/cvs-serum waren blootgesteld, het minst veerkrachtig en het zwakst van allemaal. Het serum van de gezonde controlegroep had geen negatieve effecten op de spieren.

Die bevinding zette de onderzoekers ertoe aan om dieper te graven. Een transcriptomische analyse beoordeelde het effect dat het serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten had op de genexpressie van de gezonde spieren; oftewel welke genen het serum had aan- of uitgezet.

Hoewel er een aanzienlijke overlap was tussen de bevindingen bij ME/cvs en long covid, gingen onderzoekers dieper graven om te zien of ze “subtiele onderliggende biologische trends of tendensen” konden ontdekken die verschilden tussen de weefsels die waren blootgesteld aan het ME/cvs- of longcovidserum.

Verschillende ziekten = verschillende processen aan het werk?

Ze hebben ze gevonden. De auteurs opperden dat, hoewel er overeenkomsten werden gevonden, er “fundamenteel verschillende antistressmechanismen” een rol speelden bij ME/cvs en long covid (LC).

Weefsels die werden blootgesteld aan ME/cvs-serum, vertoonden activering van genen die betrokken zijn bij de spierstructuur, waaronder de extracellulaire matrix (ECM) die de spierfunctie en -contractie ondersteunt. De ECM beschermt de spieren, zorgt voor hun elasticiteit, vormt een raamwerk waar bloedvaten doorheen lopen en helpt ze groter en sterker te worden. Mitochondriale genen daarentegen werden onderdrukt.

De auteurs opperden dat het ME/cvs-serum een ”omgeving creëert die wordt gekenmerkt door chronische stress, verminderde metabole activiteit en voortdurende of onaangepaste weefselhermodellering “.

Intrigerend genoeg suggereerden Slaghekkes nog niet gepubliceerde bevindingen van de Charité-conferentie van 2025 dat de extracellulaire matrix bij ME/cvs-patiënten ernstig was aangetast. Haar bevindingen, die haar ertoe brachten te zeggen: “Ik heb nog nooit zo’n collageenafzetting gezien”, suggereerden dat de ECM de bloedtoevoer naar de spieren belemmerde. Rob Wüst zei dat hij “enorm enthousiast” was over haar bevindingen.

Deze bevindingen kwamen overeen met een Duits onderzoek uit 2023, waaruit bleek dat de spieren van patiënten met langdurige COVID-19 minder haarvaten en dikkere basaalmembranen van de haarvaten hadden, en dat dit verband hield met ontstekingen.

De longcovidsera in deze studie activeerden echter genen die “het mitochondriale vetzuurmetabolisme, het elektronentransport en de eiwitsynthese verbeterden”.

Het bleek dat weefsels die waren blootgesteld aan serum van longcovidpatiënten, een verhoogd mitochondriaal metabolisme bleven vertonen, terwijl weefsels die waren blootgesteld aan serum van ME/cvs-patiënten dit niet deden.

Of… verschillende stadia van hetzelfde ziekteproces?

*Het leek erop dat de spieren die waren blootgesteld aan het longcovidserum, nog steeds probeerden de mitochondriën te activeren.*

Hoewel de auteurs dit niet hebben gesuggereerd, vraagt men zich af of de tweedeling de langere ziekteduur bij ME/cvs zou kunnen weerspiegelen. In eerste instantie proberen longcovidcellen te compenseren door de mitochondriën te activeren (meer vetzuurmetabolisme, elektronentransport/OXPHOS) en de eiwitsynthese te stimuleren (een poging tot “opstarten”/herstel).

Naarmate ze uitgeput raken, valt een metabole vertraging samen met structurele veranderingen die leiden tot meer collageenafzetting in de membranen, ook wel Aschmann- en Slaghekke-membranen genoemd, wat de bloedstroom belemmert.

Wat betreft de mitochondriale ademhalingsketencomplexen, dat wil zeggen de complexen die de elektronentransportketen vormen, produceerden beide sera hetzelfde effect: een ontregeling in de laatste stap van het ATP-productieproces.

Een verhoogde expressie van genen in de TCA-cyclus en de glycolyse in spieren die waren blootgesteld aan ME/cvs- en LC-19-serum, duidde erop dat de spieren probeerden de energieproductie te verhogen. Verhoogde niveaus van een factor genaamd lysine-methyltransferase in spierweefsel dat was blootgesteld aan ME/cvs en long covid suggereerden dat er een poging was gedaan om de mitochondriën te stabiliseren.

Een kernprobleem? Calciumontregeling

Vervolgens kwamen de calciumbevindingen aan het licht. De verhoogde activiteit van een enzym (ATP2AI) dat calciumionen in de membranen (sarcoplasmatisch reticulum) pompt, en de verlaagde activiteit van ATP2B4, dat calcium uit de cel verwijdert, suggereerden dat er sprake was van verhoogde intracellulaire calciumspiegels – waarvan bekend is dat ze vermoeidheid veroorzaken.

Deze hoge intracellulaire calciumspiegels lijken de hypothese van Wirth en Scheibenbogen te ondersteunen dat mitochondriale calciumontregeling een kernrol speelt bij ME/cvs.

Noodcompensatiereactie

De spierweefsels die werden blootgesteld aan ME/cvs- of LC-serum vertoonden duidelijke tekenen van aanzienlijke stress. Spieren proberen te groeien (hypertrofie te ontwikkelen) en om de beschikbare middelen te delen, hebben de mitochondriën de neiging te fuseren in een poging om de achterstand in te halen. Dit kan een gezonde reactie zijn, maar de verhoogde expressie van TCA- en glycolytische genen, samen met de afbraak van myotubes in de loop van de tijd, suggereerden dat de spieren het moeilijk hadden; oftewel, ze bevonden zich in een noodreactie ter compensatie.

Overprikkelde en vermoeide spiermitochondriën

Vervolgens keerden we terug naar het fenomeen van overprikkeld en vermoeidheid, waarbij een factor in rust overprikkeld is, maar vervolgens instort onder stress. De mitochondriëntests met zeepaardjes gaven aan dat zelfs in de basissituatie de mitochondriën in spierweefsel dat was blootgesteld aan ME/cvs-serum “overprikkeld” waren; oftewel, ze verbruikten zuurstof in een razend tempo. (En dat terwijl ze zich in de basissituatie bevonden.) De mitochondriën in de spieren van mensen met long covid waren er beter aan toe.

Een stresstest wees uit dat de opregulatie tevergeefs was, omdat een groot deel van de geproduceerde ATP weglekte (au!). (Dit probleem was overigens nog erger in de weefsels die waren blootgesteld aan ME/cvs-serum).

Al met al wijst de snelle achteruitgang van gezond spierweefsel dat is blootgesteld aan serum van ME/cvs /longcovidpatiënten er (opnieuw) op dat, hoewel een verminderde conditie bij sommige mensen aanwezig kan zijn, dit niet de oorzaak kan zijn van de spier-/energieproblemen bij deze aandoeningen.

Voorbehoud

Ik heb ChatGPT gevraagd om de effectiviteit en validiteit van het onderzoek te beoordelen. (Ik kan daar zelf niet eens aan beginnen.) Ik had nooit gedacht in wat voor een doolhof we terecht zouden komen.

ChatGPT was van mening dat de willekeurige toewijzing, de geblindeerde analyse, de meerdere onafhankelijke runs, de verschillende blootstellingsduur en de manier waarop het serum werd behandeld, allemaal wezen op een robuust onderzoek. De kleine steekproefomvang (ME/cvs=5; HC=4), die in sommige delen van dit onderzoek daalde tot N=3, maakte het tot een “pilootstudie”.

Een uur later, nadat ik vrijwel de hele methodesectie en de meeste afbeeldingen had geüpload, zat ChatGPT nog steeds vast op een belangrijk punt. Het programma wilde simpelweg weten “of elke stip in de grafieken een gemiddelde van een donor vertegenwoordigde ” of dat ze gegevenspunten van elke testrun vertegenwoordigden. Dit was een cruciaal verschil.

De onderzoekers voerden veel metingen per weefsel uit, maar hadden slechts een beperkt aantal donoren. De beste aanpak zou in dat geval zijn om de vele metingen per weefsel/donor om te zetten in een gemiddelde per donor en dat te analyseren. Als ze de metingen daarentegen afzonderlijk zouden uitvoeren, zou dat kunnen leiden tot iets wat “pseudoreplicatie” wordt genoemd.

*ChatGPT maakte zich zorgen over “pseudoreplicatie”.*

Bij pseudoreplicatie worden meerdere afhankelijke datapunten – die allemaal van dezelfde deelnemer afkomstig zijn – behandeld alsof ze onafhankelijk zijn, terwijl ze in werkelijkheid elkaars spiegelbeeld zijn. Omdat statistische toetsen zoals ANOVA onafhankelijke steekproeven vereisen, verstoort pseudoreplicatie de waarschijnlijkheidsbeoordelingen aanzienlijk.

Omdat het (tenzij ik de juiste gegevens nooit aan ChatGPT heb doorgegeven) onmogelijk was om de oorsprong van de datapunten te bepalen, waarschuwde ChatGPT voor de gevaren van pseudoreplicatie.

Uiteindelijk werd de studie echter omschreven als een “goed uitgevoerde proof-of-concept/pilootstudie” die het best beschouwd kon worden als hypothesegenererend. De gegevens over contractiliteit waren het meest overtuigend, en de gegevens over structuur/metabolisme/transcriptomics (die afkomstig waren van een kleinere steekproef) waren suggestief.

De bevindingen ondersteunen overtuigend eerdere onderzoeksresultaten. Opnieuw zagen we dat serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten ingrijpende effecten had – ditmaal op gezond menselijk spierweefsel. De afname van spiercontractie in de loop van de tijd bij beide aandoeningen, maar sterker bij ME/cvs, sluit perfect aan bij de onderzoeksresultaten over verminderde energieproductie.

Sommige bevindingen op het gebied van genexpressie suggereren inderdaad dat patiënten met LC mogelijk simpelweg een vroegere, minder ernstige vorm van ME/cvs vertegenwoordigen.

De meest intrigerende resultaten waren wellicht de nadruk op extracellulaire modellering, die de bloedtoevoer naar de spieren zou kunnen hebben afgeremd, oftewel de bevindingen van Slaghekke, en de verhoogde calciumwaarden, die een kernonderdeel van de hypothese van Wirth/Scheibenbogen bevestigden.

Men kan alleen maar hopen dat deze Spaanse, of andere, onderzoekers de financiering krijgen die ze nodig hebben om deze intrigerende bevindingen verder uit te werken.

Niet zo passief! De bevindingen over passieve overdracht stapelen zich op!

Onderzoeken naar het effect van de overdracht van serum of IgG-antilichamen van ME/cvs- of longcovidpatiënten naar muizen, spierweefsel, mitochondriën, enzovoort, hebben veel enthousiasme gewekt – en terecht. Ze suggereren dat iets in het bloed – dat vermoedelijk kan worden geïdentificeerd – deze ziekten veroorzaakt of er in belangrijke mate aan bijdraagt.

*De overwegend positieve resultaten zijn bemoedigend… maar we hebben meer nodig.*

Zoals ik me herinner, begon het allemaal zo’n tien jaar geleden toen Ron Davis en Fluge/Mella meldden dat het overbrengen van serum/bloed van ME/cvs-patiënten naar een laboratoriumcultuur dramatische effecten teweegbracht.

Op dat moment leek het erop dat een belangrijk antwoord min of meer binnen handbereik was: iets in het bloed veroorzaakte ME/cvs of droeg er in grote mate aan bij. We moesten alleen nog vaststellen wat het was.

Ik herinner me ook dat Ron Davis iets zei in de trant van dat het “geen triviaal probleem” was, en inderdaad, tien jaar later weten we nog steeds niet wat die mysterieuze stof is. Het idee dat iets in het bloed bijdraagt aan deze ziekten, heeft echter in de loop der tijd steeds meer aanhang gekregen.

Wat betreft ME/cvs en long covid – de onderwerpen van dit onderzoek – is dit wat studies hebben aangetoond.

2016 – Fluge/Mella rapporteerden dat blootstelling van spiercellen aan ME/cvs-serum de lactaatproductie en mitochondriale activiteit verhoogde.
2020 – ME/cvs-serum fragmenteerde mitochondriën en produceerde een antivirale toestand in het laboratorium.
2022 – Endotheelcellen die werden blootgesteld aan longcovidserum vertoonden een verminderde stikstofmonoxide (NO)-werking.
2022 – Endotheelcellen die werden blootgesteld aan ME/cvs-plasma vertoonden een verminderde productie van stikstofmonoxide (NO).
2023 – Blootstelling van endotheelcellen aan longcovidserum veroorzaakte ontsteking.
2023 – ME/cvs-serum leidde tot een verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten in menselijke microgliacellen.
2024 – Longcovidplasma -geactiveerde bloedplaatjes.
2024 – Blootstelling van endotheelcellen uit menselijke hersenen aan serum van patiënten met long covid veroorzaakt ontstekingen.
2024 – De overdracht van long covid-IgG-antilichamen naar muizen leidde tot verhoogde pijngevoeligheid, verlies van evenwicht/coördinatie, een tendens tot zwakte en neuropathie van de kleine zenuwvezels.
2025 – Een poging om de bevindingen van Fluge en Mella uit 2016 te repliceren is mislukt.
2025 – Blootstelling van “spieren op een chip” aan ME/cvs- of longcovidserum leidde tot verzwakte spieren.
2025 (?) – Exosomen geïsoleerd van patiënten met ME/cvs stimuleerden de microglia om IL1B te produceren.

Update 2026 – de nieuwste studie van Prusty legt mogelijk een verband tussen antilichamen en mitochondriale fragmentatie en problemen met bloedvaten.

Zucht…Een bekend patroon

Het is fijn om al deze bevindingen te zien, maar er is een maar… We hebben dit patroon van veel kleine studies met positieve resultaten al eerder gezien. Het nieuws is bemoedigend, maar de studies zijn te klein en maken te veel gebruik van verschillende methoden en analyses, enzovoort, om grote financiering te genereren. Het vakgebied blijft zich ontwikkelen; onderzoekers blijven hun onderzoek uitvoeren; er worden voortdurend bijdragen geleverd; maar de bevindingen bereiken zelden het punt waarop ze patiënten direct ten goede komen.

*Eén grootschalig, gedegen onderzoek in meerdere centra zou jaren aan onderzoek besparen en ons de informatie geven die we nodig hebben.*

Om een bevinding als ‘geldig’ te beschouwen, moet deze worden bevestigd door 2 à 3 onafhankelijke laboratoria die dezelfde testmethoden en geblindeerde monsters gebruiken. Ik weet het niet, maar ik vraag me af hoe vaak dat, als het al ooit is gebeurd, bij ME/cvs is gedaan.

Wat we nodig hebben is een serieuze poging om de impasse te doorbreken: een multicenter, geblindeerd, consortium-gebaseerd serum-/plasma-“challenge”-onderzoek waarbij de monsters op dezelfde manier worden behandeld, gestandaardiseerde analyses worden gebruikt, wordt vastgesteld of er een dosis-responsrelatie bestaat, een specifiek bestanddeel wordt geïdentificeerd dat problemen veroorzaakt, en dat vervolgens wordt verwijderd om te zien of dezelfde reactie optreedt. We hebben toch zeker genoeg bewijs om een dergelijk grootschalig onderzoek te rechtvaardigen.

In deze studie zouden verschillende weefsels (bloedplaatjes, endotheel-NO, activering van het endotheel van de bloed-hersenbarrière, hartspiercellen, 3D-spierweefsel) worden getest op hun werking tegen een reeks stoffen (IgG, EV’s/exosomen, complement, enz.). Zodra duidelijk was welke component welk weefsel beïnvloedde, zouden onderzoekers proberen de actieve stof te identificeren; dat wil zeggen, welke antilichamen, EV’s, eiwitten of kleine moleculen het probleem veroorzaakten. Vervolgens zou de verdachte factor meerdere malen worden toegevoegd en verwijderd om de robuustheid van de bevinding te beoordelen.

Als we dat zouden doen, zouden we weten of er iets in het bloed is dat bijdraagt aan ME/cvs of long covid, en zo ja, dan zouden we een aangrijpingspunt voor de behandeling hebben en de mogelijkheid om patiënten direct te beïnvloeden.