Op maandag 19 mei vond zoals aangekondigd de derde chatsessie binnen het programma ME Wetenschap Centraal plaats. Ditmaal met Jeroen den Dunnen, aangezien zijn vier video’s in april zijn gepubliceerd. De belangstelling was wederom groot, de vragen veelzijdig en de antwoorden zeer hoopgevend.
We geven de vragen en antwoorden weer in de volgorde waarin ze gesteld en beantwoord werden, en zijn Jeroen den Dunnen heel dankbaar voor zijn betrokkenheid, tijd en heldere uitleg over een hele waaier aan aspecten van het NMCB-project AutonoME, waarvan hij projectleider is.
Vragen die nog niet zijn beantwoord, zullen we hem alsnog voorleggen en zijn antwoorden later publiceren.
De eerdere chatsessie met Jos Bosch vind je hier, die met Marjan Versnel hier.
Komen er naar aanleiding van uw onderzoeken klinische trials? Zo ja, kunt u een tijdsspanne geven?
Ja, naar aanleiding van ons onderzoek komt er ook een klinische trial. De belangrijkste daarvan is immunoadsorptie (Amsterdam UMC). Daar hebben we ook een filmpje van gemaakt
Het filmpje over de immunoadsorptie-trial gaat over LC. Gaat u een soortgelijke trial doen naar ME?
We zouden een soortgelijke trial met immuunadsorptie ook heel graag in ME doen, maar helaas hebben we daar nog geen budget voor. Er komen waarschijnlijk wel opties om hiervoor een aanvraag te doen bij ZonMw, dus indien mogelijk zullen we daar een beursaanvraag voor doen.
Nu is het zo dat immuunadsorptie vooral een “proof of concept”-studie is, om te bewijzen dat het verlagen van de IgG-antistoffen in het bloed van patiënten ook de klachten verminderen. Maar als behandeling voor alle patiënten is het waarschijnlijk niet haalbaar (te duur, moet te frequent worden uitgevoerd bij patiënten, te zware belasting). Dus als immuunadsorptie werkt, dan zullen we waarschijnlijk een ander soort therapie (met hetzelfde effect) proberen.
En IVIG? Is dat ook iets dat onderzocht gaat worden?
IVIG is niet iets dat wij onderzoeken, maar dit wordt wel door anderen gedaan. Het mechanisme van die twee behandelingen is wel anders: bij immuunadsorptie haal je alle antistoffen (dus hopelijk ook de slechte) weg; bij IVIG voeg je extra antistoffen (de goede) toe. Maar het effect is wellicht hetzelfde: het effect van de slechte antistoffen verminderen.
Naar wat deed je onderzoek vóór de pandemie?
Voor de pandemie werkte ik ook al aan antistoffen. Toen onderzocht ik hoe antistoffen beschermen tijdens een infectie, maar ook hoe ze ziekte veroorzaken bij auto-immuunziekten. En die combinatie van infectie en auto-immuniteit kwam eigenlijk perfect uit om Long-COVID en ME te onderzoeken.
Denk je dat gradaties in ernst van ME afhangen van de duur van de ziekte, of van het onderliggende mechanisme?
Gradaties in de ernst van ME hangen mijns inziens waarschijnlijk af van het onderliggende mechanisme, in combinatie met externe factoren zoals belasting (ernstiger als mensen over hun grenzen heen gaan).
Wat wilde je als kind worden?
Als kind wilde ik dokter worden geloof ik. Maar toen wist ik nog niet dat er zoiets bestond als onderzoeker
Waarom is ME voor een immunoloog nieuw onderzoeksterrein? Er wordt toch bijvoorbeeld al decennia gesproken over disfunctionele NK-cellen? Hoe wordt ME in uw domein onderwezen?
Ik denk dat ME in zijn algemeenheid enorm “understudied” is (geweest), in alle vakgebieden. Ook in de immunologie heb ik tijdens mijn opleiding niets gehoord over ME. Dat is iets wat duidelijk moet veranderen, en al aan het veranderen is. In Noorwegen zijn ze hier al verder mee, en is het bij sommige studies al standaard opgenomen, hoorde ik vorige week op een congres.
Een veel gehoorde klacht of symptoom van ME patiënten is dat hun lichaam vergiftigd aanvoelt. Ik ervaar dat zelf ook. Is die omschrijving te koppelen aan (auto-)immuunproblematiek, of is het bekend van bijvoorbeeld heractivering EBV of MCAS?
Dat horen we inderdaad vaak, een soort vergiftigd gevoel. Immuunactivatie leidt vaak tot klachten van koorts, maar dat is wellicht toch iets anders. Het zou meer kunnen lijken op een stofwisselingsprobleem. Wat op zijn beurt ook weer veroorzaakt kan worden door auto-immuniteit.
Als autoantistoffen zich binden aan neuronen van mensen met LC of ME, binden ze zich dan daadwerkelijk aan de zenuwcellen of toch aan iets wat daarin zit? EBV’s favoriete plekken om zich te verstoppen, zijn toch zenuwuiteinden?
Het is nog onduidelijk waar de autoantistoffen zich precies aan binden in neuronen. Maar zeer waarschijnlijk is het niet één eiwit, maar een verzameling van verschillende eiwitten, die verschilt van persoon tot persoon. Dat kan aan de buitenkant, maar ook aan de binnenkant van de cel, omdat neuronen ook “voelsprieten” hebben aan de buitenkant, die antistoffen naar binnen kunnen brengen (Fc-receptoren). EBV is hierbij wel interessant, omdat sommige antistoffen die mensen maken tegen EBV ook lichaamseigen eiwitten in het brein herkennen.
Interessant, nog nooit gehoord van voelsprieten in zenuwcellen! Zouden die uit te schakelen zijn?
de Fc-receptoren (eiwitten die antistoffen binden) zou je theoretisch kunnen blokkeren. Maar in de praktijk zou dat zeer problematisch zijn, omdat bijna al je afweercellen deze Fc-receptoren ook hebben, en daarmee de afweer volledig ontregeld zou raken. Niettemin worden er in het lab wel testen mee gedaan met neuronen.
Kan het immuunsysteem getest worden op overactiviteit of helemaal geen activiteit?
Het is lastig om dat zo zwartwit te meten. Onze afweer staat eigenlijk continu “aan”, o.a. voor het tegengaan van infecties met alle bacteriën/virussen om ons heen, het opruimen van dode cellen, het opruimen van kankercellen in wording, etc. Problemen doen zich vaak voor als de afweer zich tegen het eigen lichaam richt, of tegen iets onschuldigs (bv voeding, pollen, etc). Wel is het mogelijk om te kijken of de aangeboren (“innate”) afweer niet aanstaat: dat kan bijvoorbeeld door het meten van pro-inflammatoire cytokinen. Dat is bij sommige ME-patiënten het geval, maar bij de meesten eigenlijk niet.
Gaat het dan om een cytokinen-bloedtest of meer een specifieke bloedtest?
Voor diagnostiek zijn de opties beperkter dan bij research. Meestal wordt getest op cytokinen. 100% betrouwbaar is dat overigens niet, omdat wat je meet ‘productie – consumptie’ is. De cytokinen die gemaakt worden, binden ook weer aan cellen in het lichaam. Sommige cytokinen (zoals interferon) zijn daarom heel moeilijk meetbaar.
In de interviews noem je alleen de skeletspiercellen. Wordt er ook gekeken naar gladde spiercellen in aderen, luchtwegen of lymfevaten?
We zijn het verst met de skeletspiercellen. Maar we zijn ook bezig met hartspiercellen en neuronen. Ook endotheel willen we gaan doen, maar daar hebben we nog geen funding voor. Hopelijk binnenkort wel…
Het congres in Berlijn vorige week was indrukwekkend. Geeft dit ook een nieuwe boost aan het Nederlandse onderzoek en op welke manier?
Eens, ik vond het congres in Berlijn ook indrukwekkend, zowel qua fundamenteel onderzoek als de klinische trials. Ik kwam zelf vol nieuwe ideeën thuis, en heb direct een aantal experimenten in gang gezet. Ook hebben we nieuwe samenwerkingen opgezet met Nederlandse en buitenlandse labs. Er is ook een sterk “wij”-gevoel tussen de ME-onderzoekers merkte ik: een goed teken.
De groep van Bhupesh Prusty liet eerder al zien dat serum van ME/cvs-patiënten gezonde mitochondriën kan laten fragmenteren. Zij richten zich vooral op virale reactivatie volgens mij, maar zou dit ook een auto-immuun effect kunnen zijn? En zou dit dan ook in jullie onderzoek zichtbaar worden, of focussen jullie nu eerst op het zenuwstelsel?
Dat klopt, er zijn meerdere preprints-presentaties etc. over het verstoren van de functie van mitochondriën door ME-serum. Dat zou kunnen komen door de (auto)antistoffen in ME-serum, maar zelf denk ik dat er meer speelt. Antistoffen bijvoorbeeld, die samenwerken met complement, of metabolieten in serum. In onze testen is serum schadelijker dan antistoffen gezuiverd uit het serum.
Er is bekend dat virussen en bacteriën ME kunnen veroorzaken, maar hoe zit dat met een fysiek trauma zoals een auto-ongeluk? Kan dat het immuunsysteem ook ontregelen en bijvoorbeeld leiden tot auto-immuniteit?
Interessante vraag! Ik denk dat ook weefselschade auto-immuniteit kan veroorzaken. Sterker nog: dit is waarschijnlijk een belangrijk “opruimmechanisme”. Onze afweer is afgesteld op het niet-herkennen van eiwitten aan de buitenkant van onze cellen. Maar bij trauma komen door schade opeens andere, onbekende eiwitten buiten onze cellen terecht. Onze afweer maakt daar antistoffen tegen, zodat die eiwitten snel opgeruimd worden. Maar die antistoffen blijven soms aanwezig, en als ze andere processen in het lichaam gaan verstoren hebben we een probleem.
Komen er meer autoantistoffen vrij na zware inspanning?
Leuke vraag, dat vroegen wij ons ook af. Daar hebben we nog geen definitief antwoord op. Wat we wel hebben gezien, is dat bij Long-COVID patiënten (bij ME weten we binnenkort) de autoantistoffen zeer stabiel zijn, en eigenlijk niet verschillen voor, vlak na, en lang na een fietstest. David Putrino gaat hier ook functioneel naar kijken, door antistoffen voor en na inspanning in te spuiten in muizen.
Maar ook hiervoor geldt: wat we meten in bloed is productie – consumptie, dus misschien is het na inspanning wel hoger qua productie…
Veel mensen tobben met darmproblemen, buiten MCAS en histamineproblemen. Wordt er nog gekeken/onderzoek gedaan naar de afwijkingen in het microbioom?
Voor zover ik het kan overzien, wordt er niet heel veel onderzoek gedaan naar het microbioom. Ook in het Long-COVID-veld is dat onderbelicht. Relevant is het wel, al is het microbioom zelden allesbepalend: vaak risicoverhogend/verlagend. Darmproblemen zouden overigens ook kunnen samenhangen met het zenuwstelsel (gut-brain axis), of autoimmuniteit (wellicht IgA ipv IgG?).
U heeft het over het verlagen van de Ig- waarden met Immuunadsorptie in de LC-trial. Is gebleken dat de waardes hiervan te hoog zijn bij LC/ME-patiënten? Zo ja, hoe kan het dan dat er patiënten zijn met een te lage IgG-waarde?
Mensen hebben hoge concentraties IgG in het lichaam, zo rond de 10 mg/ml. En dat is een bonte collectie, meestal goed (gericht tegen ziekteverwekkers), maar soms ook slecht (autoantistoffen). De totale hoeveelheid zegt niet zo veel: het gaat vooral om de (minderheid van) ziekmakende (auto)antistoffen. Een zeer lage hoeveelheid IgG kan wel duiden op een immuunuitputting (bijvoorbeeld door chronische activering).
Interessante theorie voor PEM na spierinspanning in het interview – autoantistoffen die zouden kunnen binden aan stoffen die dan vrijkomen in spiercellen. Heeft u ook een theorie voor PEM na cognitieve inspanning en prikkelverwerking?
Dat was maar een proefballonnetje hoor, om de gedachten te prikkelen en verschillende hypothesen bij elkaar te brengen . Ik hoorde in Berlijn een interessante hypothese over cognitieve PEM, waarbij antistoffen de natrium-kaliumpompen van cellen zouden ontregelen, wat effect heeft op allerlei cellen, inclusief neuronen. Die krijgen dan stofwisselingsproblemen, met name de mitochondriën. Dat was Klaus Wirth meen ik.
(Klaus Wirth doet inderdaad onderzoek naar de natrium/kalium-pomp bij ME. Hier een uitgebreide uitleg voor de geïnteresseerden: https://youtu.be/6FkenaYkz3c red. MEC )
Zien jullie nog verschil in de onderzoeksuitslagen tussen mensen die al lang ME hebben of nog maar een paar jaar?
Belangrijke vraag. Vanuit mijn expertise (autoantistoffen) heb ik daar nog geen antwoord op. Dan hebben we grotere groepen van verschillende duur nodig. Wij (en ook veel andere groepen) includeren voornamelijk ME-patiënten van vóór de coronapandemie, dus nu al minstens 5 jaar. Dat maakt het ook iets lastiger om het verschil te bepalen. Qua metabolisme weet Rob Wust waarschijnlijk of er verschillen zijn, ik dacht dat hij daar naar had gekeken.
Met wat je nu weet, hoe waarschijnlijk acht je het dat mind/body-therapieën of neuroplasticiteitstrainingen een oplossing kunnen bieden?
Bij een subset van patiënten zou het wellicht de symptomen kunnen verminderen. Maar voor behandeling moeten we eigenlijk de onderliggende oorzaak van de ziekte zien aan te pakken. In een gesprek na afloop van het congres hadden we daar nog een interessant discussie over: als we de oorzaak vinden, en dit therapeutisch kunnen terugdraaien, zullen de patiënten (soms al decennia ziek) dan volledig genezen zijn, of blijven er beperkingen over? Niemand wist dat natuurlijk, maar naar aanleiding van de klinische trial van Oystein Fluge waren de meesten optimistisch.
Over parasieten. Kunnen amoeba, giardia, en ook malaria zo’n reactie veroorzaken? (of valt dat dan onder bacteria? dan is er al antwoord)
Bij mijn weten zijn er ook voorbeelden van andere klasse van ziekteverwekkers die dit kunnen veroorzaken. Wel is het veel zeldzamer als ik de statistieken bekijk. Toch blijft het opmerkelijk dat ziekteverwekkers die zo verschillend zijn (zowel qua levensvorm, locatie van infectie, type afweerreactie dat ze veroorzaken, etc) post-infectie symptomen veroorzaken die zo op elkaar lijken.
Het lijkt me namelijk aannemelijk dat er weinig statistieken zijn over (tropische) parasieten, omdat onderzoek en algemeen rapporteren van de ziekte voornamelijk in de westerse wereld gebeurt. Dan is er ook weinig data over.
Volgende sessies
In mei zijn de vier video’s met Inge Huitinga gepubliceerd. Die vind je hier.
Op woensdag 18 juni zal er tussen 15 en 16 uur een open chatsessie plaatsvinden met haar. Let op de aankondiging daarvan via dit kanaal.
Op 9, 16, 23 en 30 juni worden de vier video’s met Niels Eijkelkamp gepubliceerd. De chatsessie met hem -waarin iedereen vragen aan hem kan stellen – zal op donderdag 19 juli van 15:00-16:00 uur plaatsvinden.
