Een nieuwe immunomodulerende aanpak voor ME/cvs én een paradox opgelost?

De kernpunten

Het bescheiden succes van fluoxamine in een grootschalig covidonderzoek deed vermoeden dat geneesmiddelen die de werking van sfingomyelinase afremmen, de zogenaamde FIASMA’s, mogelijk nuttig zouden kunnen zijn.
Een recente studie, getiteld “SMPDL3B a novel biomarker and therapeutic target in myalgic encephalomyelitis“, afkomstig van het onderzoekscentrum van de Open Medicine Foundation aan het universitair ziekenhuis Sainte-Justine van de geneeskundefaculteit in Montreal, suggereerde dat er bij ME/cvs wellicht iets anders aan de hand is.
SMPDL3B is een eiwit dat een regulerende invloed heeft op sfingolipiden. Het bevindt zich op een scharnierpunt en beïnvloedt zowel de celmembranen als het aangeboren immuunsysteem. Dit eiwit is bijzonder interessant omdat het mogelijk zowel de inflammatoire reactie van het aangeboren immuunsysteem versterkt als de antivirale activiteit remt.
Hoge SMPDL3B-waarden in het plasma van ME/cvs-patiënten in combinatie met lage concentraties in de celmembranen suggereerden dat het van de celmembranen werd afgesplitst en in het plasma terechtkwam. Hoge concentraties van het splitsingsenzym, PLCXDI, bij ME/cvs-patiënten wezen erop dat dit inderdaad het geval was.
Uiteindelijk betekende dit dat de celmembranen van ME/cvs-patiënten een tekort hadden aan belangrijke structurele elementen, sfingolipiden genaamd – waaronder ceramiden. Verminderde ceramidewaarden kunnen op hun beurt een situatie veroorzaken die we eerder hebben gezien en nogmaals zullen zien (in de volgende blog): het kan cellen inert maken en ongevoelig voor externe signalen, hun mitochondriale werking aantasten en ze beletten om op stress te reageren.
Men vraagt zich af of de lage ceramidewaarden zouden kunnen helpen verklaren waarom zoveel systemen niet op gang komen tijdens de periode na inspanning.
Een recenter artikel, “Circulating Levels of SMPDL3B Define Metabolic Endophenotypes and Subclinical Kidney Alterations in Myalgic Encephalomyelitis”, van de groep Moreau in Canada, bracht de SMPDL3B-bevinding in een nogal verrassende maar potentieel veelbelovende richting – naar de nieren.
Hoe kunnen de verhoogde sfingolipiden-/ceramidewaarden bij COVID-19 en de verlaagde waarden die Naviaux bij ME/cvs aantrof, worden verklaard? Misschien op dezelfde manier waarop Hornig en Lipkin de intense immuunactivering bij ME/cvs-patiënten met een kortere ziektegeschiedenis en de immuunonderdrukking bij patiënten met een langere ziektegeschiedenis verklaarden: door uitputting.
Niercellen, podocyten genaamd, werden onderzocht omdat ze hoge concentraties sfingolipiden bevatten. Deze cellen, die het bloed filteren, staan onder hoge structurele druk en hebben de sfingolipiden nodig om perfect te functioneren.
Er werden vergelijkbare resultaten (hoge SMPDL3B-waarden in het plasma) vastgesteld, en een metabolomische analyse van het plasma wees erop dat er sprake was van een wijdverbreide ontregeling van metabolieten die verband houden met een verminderde nierfunctie. (Merk op dat een dergelijke ontregeling niet te zien is in standaard nieronderzoeken.)
Nu een vraag die niet in deze paper wordt gesteld: zouden deze vondsten met betrekking tot de nieren van invloed kunnen zijn op een van de meest mysterieuze aspecten van ME/cvs (en POTS): de renine-aldosteronparadox?
De renine-aldosteronparadox beschrijft een situatie waarin het bloedvolume van ME/cvs-patiënten laag is, maar waarin ook de factoren (renine/aldosteron) die zouden moeten ingrijpen om dit op te lossen, laag zijn. In plaats van te stijgen, zijn ze juist lager dan normaal (!).
Niemand weet waarom dit gebeurt, maar de SMPDLB3B-kwestie zou dit kunnen helpen verklaren. Lage SMPDLB3B-waarden in podocyten zouden kunnen verhinderen dat deze hun filterfunctie naar behoren uitvoeren. Daardoor zouden de nieren kunnen aannemen dat er meer zout in het bloed aanwezig is dan in werkelijkheid het geval is, en zouden ze het renine-aldosteronsysteem kunnen uitschakelen, wat het bloedvolume verhoogt door het zoutgehalte te verhogen.
Het idee dat lage SMPDL3B-spiegels in celmembranen bij ME/cvs zouden kunnen bijdragen aan hypovolemie, een verminderde reactie op inspanning en metabole en mitochondriale problemen is inderdaad aantrekkelijk. Dit zijn echter allemaal ongeteste hypothesen, en andere factoren zouden hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn.
De regulerende functie van SMPDL3B is echter meer dan intrigerend. ME/cvs en long covid, met hun verstoorde immuunsystemen en ontregelde stressreacties, lijken ziekten van regulering te zijn; dat wil zeggen, ziekten waarbij centrale regulatoren, zoals misschien SMPDL3B, in de war zijn geraakt.
Dat zou een goede zaak kunnen zijn als het verhelpen van deze ziekten simpelweg het herstellen van centrale regulatoren vereist.
Het team van Moreau herstelde de concentraties van SMPDL3B in het membraan in het labo met behulp van twee diabetesmedicijnen, saxagliptine en vildagliptine (op de markt in Europa). De auteurs stelden dat deze medicijnen een “nieuwe immunomodulerende aanpak” voor ME/cvs zouden kunnen bieden.
OMF zal haar nieuwe gedecentraliseerde, virtuele en op afstand uitgevoerde CTN-Lite-klinische onderzoeksprogramma, evenals haar MEDUSA-programma, gebruiken om de veiligheid en werkzaamheid van een lage dosis saxagliptine plus myo-inositol bij ME/cvs te onderzoeken. Niet alleen zullen de effecten op de symptomen worden onderzocht, maar ook op de betrokken biologische signaalroutes.
De tijd zal leren hoe dit allemaal zal uitpakken, maar wat een interessant verhaal is dit! Plotseling hebben we een nieuwe, aannemelijke oorzaak of factor die bijdraagt aan ME/cvs en die veel zou kunnen verklaren (inclusief een paradox), en een gloednieuwe behandelingsaanpak.

Het ‘succes’ van fluvoxamine zorgde er niet bepaald voor dat longcovidpatiënten een gat in de lucht sprongen. Hoewel het succes bescheiden was, ging het wel om een grootschalig onderzoek dat iets in beweging bracht – iets wat nog maar één andere klinische studie voor elkaar kreeg.

Omdat het een groot onderzoek was, moeten we aandacht besteden aan de resultaten. De resultaten suggereerden onder andere dat sfingomyelinase-geneesmiddelen, FIASMA’s genaamd, die de concentratie sfingomyeline verlagen, met name de uit sfingomyeline afgeleide ceramiden, mogelijk nuttig kunnen zijn.

Is er iets verschillends aan de hand bij ME/cvs en long covid?

Hoge ceramidewaarden zijn in verband gebracht met een aantal neurologische aandoeningen (waaronder multiple sclerose) en zouden een rol kunnen spelen bij het ontstaan van endotheel- en microvasculaire schade, neuro-inflammatie en metabole stress, die deze ziekten in stand houden. Ze komen voor bij een aantal neurologische aandoeningen, waaronder multiple sclerose, de ziekte van Parkinson, depressie en kanker.

Deze geneesmiddelen kunnen de vorming remmen van de ‘platforms’ die virussen gebruiken om cellen binnen te dringen.

Let wel: we weten niet of de ceramidewaarden bij long covid verhoogd zijn – het is maar een veronderstelling. Als dat zo is, zouden FMASMA-medicijnen kunnen helpen, maar de nieuwste studies wijzen erop dat dit niet het geval is bij ME/cvs.

De omschakeling naar ME/cvs?

Het gebruik van FIASMA-geneesmiddelen is zinvol als de concentraties van sfingolipiden en ceramiden bij long covid hoog zijn. Ze zijn echter niet zinvol als, zoals sommige studies suggereren, de concentraties van sfingolipiden en ceramiden in het celmembraan bij ME/cvs laag zijn. Sterker nog, ze zouden het energieniveau kunnen verlagen en de toestand kunnen verslechteren.

Onlangs heeft het Onderzoekscentrum van de Open Medicine Foundation aan het universitair ziekenhuis Sainte-Justine van de geneeskundefaculteit in Montreal in “SMPDL3B, a novel biomarker and therapeutic target in myalgic encephalomyelitis” [SMPDL3B, een nieuwe biomarker en therapeutisch doelwit voor myalgische encefalomyelitis], een diepgaande analyse gemaakt van een sfingolipidenregulator genaamd SMPDL3B.

We hebben nog maar weinig gehoord over SMPDL3B, maar Moreau presenteerde dit voor het eerst op een conferentie in 2020. Het belangrijkste punt is dat SMPDL3B een “regulator” is. Het is een enzym dat sfingolipiden beïnvloedt en dat zich op een scharnierpunt bevindt. Het beïnvloedt zowel de cellulaire lipidenmembranen als het aangeboren immuunsysteem. Men denkt zelfs dat deze regulator zowel inflammatie aangestuurd door het aangeboren immuunsysteem kan versterken als antivirale activiteit kan remmen.

Het verhaal van ME/cvs en sfingolipiden

De eerste aanwijzingen dat er iets mis was met de sfingolipiden, de belangrijkste structurele elementen bij celmembranen, kwamen voor het eerst naar voren in de publicatie van Naviaux uit 2016, getiteld “Metabolic features of chronic fatigue syndrome“ [Metabole aspecten van het chronischevermoeidheidssyndroom]. Uit de studie van Naviaux bleek dat er bij ME/cvs sprake was van een drastische afname van sfingolipiden (en andere lipiden). Naviaux stelde dat er sprake was van een hypometabole toestand bij ME/cvs.

Verschillende studies wijzen erop dat sfingolipiden – waaronder ceramiden – mogelijk betrokken zijn bij ME/cvs. © Blackout Sea, CC0, via Wikimedia Commons

Vanaf daar wordt het allemaal wat onduidelijker. Twee jaar later vond de metabolomische studie van Lipkin en Nazy-Gul bewijs voor een verminderd sfingolipidenmetabolisme bij ME/cvs-patiënten zonder IBS, en een aantal aanwijzingen voor verhoogde ceramidewaarden in het plasma bij ME/cvs-patiënten met IBS. Hun meta-kaart concludeerde dat verhoogde triglyceriden en vetzuren en verlaagde carnitines, ceramiden, sfingomyelines en fosfatidylcholines kenmerkend waren voor ME/cvs.

Toen kwam de metabolomische studie in plasma van Hanson/Germain uit 2020, waarin verhoogde sfingolipiden werden aangetroffen (oeps!). Hanson/Germain stelden dat afwijkingen in sfingolipiden waarschijnlijk meer het gevolg waren van veranderingen in het voedingspatroon en lichaamsbeweging dan van iets essentieels voor ME/cvs.

De grote metabolomica-studie van Che/Lipkin uit 2020 (n=197) bracht de kwestie rond sfingomyelines en ceramide echter weer volop in de schijnwerpers door de ontdekking van een significante afname van ceramide, sfingomyelines, lysofosfatidylcholine, fosfolipide-ethers en prostaglandines. Een verrijkingsanalyse bracht bovendien verlaagde concentraties van sfingomyelines en onverzadigde ceramide aan het licht.

Dit onderzoek was belangrijk omdat het mogelijk een verband legde tussen afwijkingen in sfingolipiden met peroxisomen, plasmalogenen, mitochondriale functie en G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR’s), die de autonome en immuunfunctie bij ME/cvs zouden kunnen beïnvloeden.

Ten slotte stelde de Australische onderzoeker Junhua Xiao onlangs dat het sfingolipidenmetabolisme “de dominante metabole route” was bij ME/cvs, en suggereerde hij het sfingolipidengehalte te herstellen door een enzym genaamd sfingosine-1-fosfaatlyase bij ME/cvs te moduleren.

Dat brengt ons bij de recente paper van Afshari-Moreau, die mogelijk een verband legt tussen sfingomyelinen/ceramiden en immuun- en celmembraanproblemen bij ME/cvs.

SMPLD3B – Een sleutelfactor bij ME/cvs?

Moreau, Rofstami-Afshar en collega’s stelden bij twee grote ME/cvs-cohorten (n = 350+) significant verhoogde plasmawaarden vast van een sfingolipidenregulator genaamd SMPDL3B.

Deze verhoogde SMPDL3B-plasmawaarden waren gecorreleerd met de ernst van de symptomen, waren hoger bij vrouwen met ME/cvs, werden beïnvloed door oestrogeen en werden gemoduleerd door TLR4-signalering (zie laaggedoseerd naltrexon); ze lijken dus een echte kandidaat te zijn bij ME/cvs.

Zou een verlaagd ceramidegehalte ook kunnen bijdragen aan de PEM die bij ME/cvs wordt waargenomen?

Zo eenvoudig zit het echter niet. Lage concentraties SMPDL3B in de celmembranen en verhoogde concentraties van een splitsingsenzym, PLCXDI, wezen erop dat SMPDL3B uit de celmembranen werd afgesplitst en vervolgens in het plasma terechtkwam. Het echte probleem waren niet de hoge SMPDL3B-concentraties in het plasma, maar de lage SMPDL3B-concentraties in de celmembranen.

Aangezien SMPDL3B sfingomyelinen omzet in ceramiden in celmembranen, zou een verminderde hoeveelheid SMPDL3B daar kunnen leiden tot lagere ceramidewaarden in het plasma, zoals Naviaux eerder had vastgesteld.

Inactief en niet-reagerend… alweer?

Door een essentieel structureel onderdeel van lipidemembranen weg te halen, zouden verlaagde ceramidegehaltes cellen inactief kunnen maken en ervoor zorgen dat ze niet meer reageren op signalen van buitenaf. Ze zouden ook de mitochondriale functie kunnen aantasten, de insulinesignalering kunnen verstoren en ervoor zorgen dat cellen niet meer op stress reageren. (Doet dit denken aan de Dauer-reactie van Naviaux?)

Omdat ceramiden een sleutelrol spelen bij de aanpassing van het lichaam aan stress, lijkt het aannemelijk dat lage ceramidegehaltes in de membranen zelfs een verklaring zouden kunnen zijn voor het mysterieuze falen van veel systemen in het lichaam van ME/cvs-patiënten om te reageren op inspanning.

Zonder voldoende ceramide in de membranen zijn cellen mogelijk niet in staat om op vele niveaus – van mechanische stress tot mitochondriale stress tot proteïneproductie en spierherstel – te reageren op de stress die door inspanning wordt veroorzaakt.

Een verstoorde cellulaire signalering leek altijd een soort vage verklaring voor ME/cvs, maar het zou bijna alles kunnen beïnvloeden.

Bij ME/cvs en long covid kan de duur een rol spelen

Maar hoe kunnen we de verhoogde sphingolipiden-/ceramidewaarden bij COVID-19 en de verlaagde waarden die Naviaux bij ME/cvs constateerde, verklaren? Misschien op dezelfde manier waarop Hornig en Lipkin de intense immuunactivering bij ME/cvs-patiënten met een kortere ziektegeschiedenis tegenover de immuunonderdrukking bij patiënten met een langere ziektegeschiedenis verklaarden: uitputting na verloop van tijd.

Misschien leidt chronische activering/beschadiging van de celmembranen in de loop van de tijd tot een soortgelijke uitputting daar. Misschien schakelen de cellen de ceramideproductie uit, ook wel bekend als de Dauer-hypothese van Naviaux, om de toxische aanvallen te vermijden die ze te verduren krijgen,. (Een soortgelijk scenario dat door de duur ontstaat, komt in de volgende blog aan bod.)

De nieren?

Maar we zijn nog niet klaar. Een recenter artikel, getiteld “Circulating Levels of SMPDL3B Define Metabolic Endophenotypes and Subclinical Kidney Alterations in Myalgic Encephalomyelitis“, [De concentraties van SMPDL3B in het bloed bepalen metabole endofenotypes en subklinische nierafwijkingen bij myalgische encefalomyelitis], van de Moreau-groep in Canada, gaf de SMPDL3B-bevinding een nogal verrassende maar potentieel veelbelovende wending: naar de nieren.

Omdat podocyten zorgen voor de filterfunctie van de nieren, staan ze onder grote druk. Dit betekent dat de sfingolipiden die de structurele elementen van hun membranen vormen, perfect moeten functioneren.

De tweede studie bevestigde de bevindingen van de eerste studie. Lagere urine-tot-plasma-verhoudingen van oplosbaar SMPDL3B suggereerden dat SMPDL3B in hoge concentraties in het plasma werd gedumpt. De verminderde nierklaring (lagere urineconcentraties) suggereerde dat de niercellen (podocyten) het niet zo goed uit het bloed filterden.

Bovendien wees een metabolomische analyse van het plasma erop dat er sprake was van een brede ontregeling van metabolieten (barnsteenzuur, benzoëzuur, fenylmelkzuur, 1,5-anhydroglucitol, histidine en citraat) geassocieerd met een verminderde nierfunctie. Een aantal van deze stoffen zou ook een verklaring kunnen bieden voor de vaak waargenomen verminderde mitochondriale functie.

Een ander teken dat ze op de goede weg waren, was dat vrouwen een grotere afname vertoonden in de renale klaring en in de SMPDL3B-verhoudingen tussen urine en plasma. Hoewel deze afwijkingen niet zichtbaar zouden zijn bij een nieronderzoek, suggereren ze dat de nieren mogelijk een rol spelen bij ME/cvs.

Er werden drie ME/cvs-groepen gevonden wat SLMP3B betreft: hoog, gemiddeld en laag. De hoge groep leek de grootste betrokkenheid van de nieren te vertonen, maar interessant genoeg suggereerden de gegevens dat zowel bij de hoge als bij de lage SLMP3B-groepen problemen met de functie van de niercellen (podocyten) en mitochondriën konden voorkomen.

Paradox opgelost?

Nu een vraag die in deze paper niet aan bod komt: zouden deze nierbevindingen gevolgen kunnen hebben voor een van de meest mysterieuze aspecten van ME/cvs (en POTS): de renine-aldosteronparadox?

Tijdens periodes van laag bloedvolume verhoogt het lichaam de renine- en aldosteronwaarden om meer zout vast te houden en het bloedvolume te verhogen. Ondanks het lage bloedvolume dat bij deze ziekten wordt aangetroffen, gebeurt dat hier niet. Zowel de renine- als de aldosteronwaarden bij ME/cvs en POTS zijn in feite lager dan normaal, en dat is de paradox.

Ondanks de problemen met een laag bloedvolume die bij ME/cvs worden vastgesteld, zijn beide factoren die bedoeld zijn om het bloedvolume te verhogen, bij ME/cvs juist verminderd.

De resultaten uit de studie van Moreau wezen op problemen met de “tubulaire functie“ van de nier. Nadat de glomerulus in de nier het bloed heeft gefilterd, verwerken de tubuli wat er overblijft. Dat betekent dat zij bepalen wat in het lichaam moet blijven en wat moet worden uitgescheiden. Belangrijk voor ons is dat de tubuli via de macula densa ook het zoutgehalte reguleren.

Als lage SMPDL3B-podocytenniveaus ervoor zorgen dat de cellen in de glomerulus het bloed niet goed kunnen filteren, kunnen abnormaal hoge of lage natriumniveaus in de tubuli terechtkomen en een vals-hoge natriumwaarde opleveren. Dit zorgt ervoor dat de macula densa de productie van renine/aldosteron vermindert, zelfs bij een laag bloedvolume, wat we precies zien bij ME/cvs.

De RAAS-paradox bij ME/cvs, en het lage bloedvolume dat daarmee gepaard gaat, zou dus in theorie kunnen worden teruggevoerd op lage SMPDL3B-waarden in de celmembranen van de niercellen.

De ACE2-receptor vormt een ander mogelijk raakvlak. Het is niet onopgemerkt gebleven dat dezelfde receptor die het coronavirus gebruikt om cellen binnen te dringen, de ACE2-receptor, ook verstoord lijkt te zijn bij ME/cvs en POTS. (Activering van de ACE2-receptor zet het renine-angiotensine-aldosteronsysteem in gang.) Blijkbaar kunnen verlaagde SMPDL3B-waarden in het membraan ook de ACE2-functie beïnvloeden.

Ziekten van regulering?

Het idee dat lage SMPDL3B-waarden in celmembranen bij ME/cvs zouden kunnen bijdragen aan hypovolemie, een verstoorde reactie op inspanning, en stofwisselings- en mitochondriale problemen is inderdaad aantrekkelijk. Dit zijn allemaal nog niet getoetste hypothesen, en elk van deze verschijnselen zou ook door andere factoren verklaard kunnen worden. De tijd zal het leren.

De regulerende functie van SMPDL3B is in ieder geval meer dan intrigerend. ME/cvs en long covid, met hun verstoorde immuunsystemen en ontregelde reacties op stress, lijken mogelijk reguleringsziekten te zijn: dat wil zeggen, ziekten waarbij centrale regulatoren, misschien zoals SMPDL3B, niet goed werken. Het mooie van deze regulatoren is dat het repareren ervan mogelijk veel problemen zou kunnen oplossen.

Zou ME/cvs deels een ziekte kunnen zijn van verstoorde regulering?

We moeten nog veel meer te weten komen over SMPDL3B. Waar past het bijvoorbeeld in het stroomdiagram van ontregeling dat tot deze ziekten leidt? Is het een oorzakelijke factor die aan de bron ligt? Of is het slechts een uiting van een diepere oorzaak die aan de bron ligt?

Voorlopig bieden de bevindingen over SMPDL3B echter duidelijk een veelbelovende kans voor verder onderzoek en behandeling.

Een nieuwe immunomodulerende strategie voor ME/cvs?

Door het SMPDL3B-splitsende enzym PLCXDI af te remmen met twee diabetesmedicijnen, vildagliptine (in Europa op de markt) en saxagliptine (in de VS goedgekeurd), slaagden Moreau et al. erin om de SMPDL3B-concentraties in de celmembranen in het lab te herstellen. De auteurs stelden dat deze geneesmiddelen een “nieuwe immunomodulerende strategie” voor ME/cvs zouden kunnen bieden, en de Open Medicine Foundation lijkt klaar om dit te testen.

Lancering van CTN-Lite door de Open Medicine Foundation (OMF)

Het CTN-Lite-programma voor klinische studies van OMF is net van start gegaan. Het programma doet me beseffen hoe gezegend het ME/cvs-veld is met zoveel visionaire organisaties. Hoe we in de loop der tijd zoveel steun hebben weten te vergaren, weet ik niet. (Ik denk wel dat de vroege opkomst en het doorzettingsvermogen van de IACFS/ME en Solve M.E. in de VS daarbij hebben geholpen.)

Ik heb gezocht naar particuliere financiers van fibromyalgieonderzoek en heb er één gevonden. Vergelijk dat eens met ME/cvs: de OMF (VS, Canada, Zweden, Australië), Solve M.E. (VS), PolyBio, long covid en ME/cvs (VS), Simmaron Research Foundation (VS), Invest in ME (VK), ME Research UK (VK), Action For ME (VK), ME/CFS Research Foundation (Duitsland). Bovendien zijn particuliere onderzoeksinitiatieven zoals Amatica en PrecisionLife druk bezig met gedurfde onderzoeksprojecten. Cynthia Addington meldt dat de AI-engines, voorspellende algoritmen en structurele tools die een van de nieuwste initiatieven op dit gebied – Cynaera – aansturen, “onze kennis over ME/cvs” en soortgelijke ziekten “fundamenteel veranderen”.

Er zijn tien keer zoveel mensen met fibromyalgie, maar om de een of andere reden is het ME/cvs-veld de duidelijke winnaar als het gaat om creativiteit, participatie en innovatie. Hoe dit kleine veld zoveel creativiteit heeft voortgebracht, weet ik niet, maar we bevinden ons duidelijk in een veelbelovende periode.

Nu komt de Open Medicine Foundation met haar “Clinical Trials Network Lite“ (CTN-lite), een robuust, gedecentraliseerd netwerk voor klinische studies dat meerdere onderzoekscentra zal omvatten die zowel virtuele als deelname op afstand mogelijk maken, waardoor ook ernstiger zieke patiënten kunnen deelnemen en de studies efficiënter verlopen.

Deze studies zullen ook ‘slimmer’ zijn. In plaats van alleen symptomen te beoordelen, zal OMF bepalen hoe de geteste behandelingen biologische processen beïnvloeden. Ze zullen zelfs voorrang geven aan behandelingen die dat mogelijk maken.

Met deze tweeledige aanpak zullen ze meer te weten komen over de werkzaamheid van de behandeling terwijl ze tegelijkertijd inzicht krijgen in de biologische onderbouwing van de ziekte. PolyBio hanteert dezelfde aanpak bij zijn klinische proeven. Er worden geen klinische proeven uitgevoerd die niet de biologische effecten van deze geneesmiddelen onderzoeken. Deze studies zijn mijlenver vooruit op eerdere studies.

Saxagliptine en Vildagliptine

Hoewel deze geneesmiddelen worden gebruikt om de bloedsuikerspiegel bij diabetes te verlagen, zouden ze, zoals hierboven uitgelegd, het enzym PLCXDI afremmen om SMPDL3B van het celmembraan te verwijderen. Deze geneesmiddelen veroorzaken doorgaans milde bijwerkingen, maar ze kunnen soms ook vervelende problemen veroorzaken. Vildagliptine is in de VS niet verkrijgbaar en saxagliptine zal in lage doseringen worden gebruikt.

Er wordt een nieuwe immunomodulerende behandelingsstrategie voorgesteld.

Sinds de publicatie van deze studie heeft de Open Medicine Foundation gemeld dat “uit aanvullend, nog niet gepubliceerd onderzoek blijkt dat een combinatie van een lage dosis saxagliptine met myo-inositol een klinisch haalbare dosering lijkt te zijn”

In een gepubliceerd antwoord op een vraag legden de auteurs uit waarom ze voor deze aanpak hebben gekozen. De hoeveelheid saxagliptine die in het lab nodig was om het PLCXDI-enzym af te remmen, was te hoog om het middel in studies bij mensen te kunnen gebruiken.

Om de dosis te verlagen, combineerden ze saxagliptine met het myo-inositolsupplement. Ze ontdekten dat door 4.000 µM myo-inositol toe te voegen, ze slechts 0,5 µM saxagliptine hoefden te gebruiken, een veilige dosis.

Saxagliptine lijkt het eerste geneesmiddel te zijn dat wordt gebruikt in het MEDUSA-platform (ME/cvs Adaptive Therapeutic Solution) van de Open Medicine Foundation, ontwikkeld door Alain Moreau in Montreal. MEDUSA maakt gebruik van diepgaande fenotypering en multi-omics-testen om subgroepen op biologische basis te identificeren en ze te koppelen aan off-label geneesmiddelen.

Wat een interessante ontwikkeling is dit! Plots hebben we een nieuwe, aannemelijke oorzaak of factor die bijdraagt aan ME/cvs en een gloednieuwe behandelingsaanpak.