Verschillen zo duidelijk

Suzanne Vernon, PhD, Bateman Horne Center Onderzoeksafdeling, 28 februari 2017

Suzanne Vernon, PhD

In een geweldig nummer uit de musical RENT getiteld “Seasons of Love” [Seizoenen van de liefde] zingt men over het aantal minuten in een jaar. Terwijl ik de samenvatting aan het reviewen en schrijven ben van de recente paper “Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)”, [Epigenetische veranderingen en glucocorticoïde gevoeligheid in myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)] kan ik niets anders dan het mee te zingen …

“Five hundred twenty-five thousand six hundred minutes

Five hundred twenty-five thousand moments so dear

Five hundred twenty-five thousand six hundred minutes

How do you measure, measure a year?”

“525.600 minuten

525.000 momenten zo dierbaar

525.600 minuten

Hoe meet je, hoe meet je een jaar?”

Een lied met impact. Misschien door het grote getal, of omdat het zo nauwkeurig is, of omdat we normaal gezien niet denken aan een jaar in minuten. Wat de reden ook is, het lied blijft in mijn hoofd zitten. Hier is mijn vertolking van dit onderzoek…

“12.608 gemethyleerde sites

12.608 verschillen oh dear

12.608 gemethyleerde sites

Hoe meet je de verschillen zo duidelijk?”

Dat klopt… 12.608 verschillen op het DNA tussen ME/CVS-patiënten in vergelijking met gematchte gezonde mensen. Dat is een groot biologisch verschil. Dat is wat Wilfred de Vega, een PhD student in het laboratorium van Dr. Patrick McGowan, detecteerde en in een paper publiceerde heeft in het open access tijdschrift BMC Medical Genomics, “Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)” [Epigenetische veranderingen en glucocorticoïde gevoeligheid in myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)]. Deze verschillen op het DNA beïnvloeden ook de functie van de immuuncellen.

U kan de papier hier lezen, maar laat me even dit belangrijke onderzoek analyseren.

“Epi” betekent op of bij en epigenetica betreft “op/bij het DNA van onze genen”. Dit zijn de chemische veranderingen die in ons DNA voorkomen – zoals de toevoeging van sticky methylgroepen die de manier veranderen waarop onze genen tot expressie gebracht worden. Met andere woorden, de functie van het gen wordt veranderd zonder de onderliggende DNA-sequentie te veranderen. Veel methylatie kan de genexpressie stilleggen en geen methylatie betekent dat de genexpressie aangeschakeld is. Dit team vond dat bijna de helft van de 12.608 methylatiesites gelokaliseerd waren in eiwitcoderende genen. Er was meer hypermethylatie van het DNA in ME/CVS-patiënten (71.6% vs 28.4% hypogemethyleerd) in vergelijking met controles. Een totaal van1600 differentieel gemethyleerde genen werd geassocieerd met fysieke beperkingen in ME/CVS. In het bijzonder zijn veel van deze genen betrokken in de energieproductie van cellen, het metabolisme en de immuunsignalering.

De test gebeurde door de Vega om te zien of deze verschillen van invloed zouden kunnen zijn op de immuunfunctie. Hij nam bloedcellen van ME/CVS-patiënten en gezonde controles en gebruikte een specifieke analyse om de immuuncellen te activeren (om een immuunrespons te simuleren) en dan de respons uit te schakelen door middel van synthetische cortisol. (ter herinnering: cortisol dempt de immuunrespons). De bloedcellen van een subgroep van ME/CVS-patiënten waren overgevoelig voor de cortisol, wat betekent dat de benodigde hoeveelheid om de immuuncellen te dempen, ervoor zorgde dat de immuuncellen in ME/CVS uitschakelden. Er waren 13 differentieel gemethyleerde genen geassocieerd met deze overgevoeligheid voor cortisol in de subgroep van ME/CVS-patiënten.

Deze grote aantallen verschillen zijn precies in kaart gebracht op genen in ME/CVS-patiënten, die duidelijk van invloed zijn op de functie van de immuuncellen en op de fysieke functie. We weten nog niet wat deze epigenetische veranderingen veroorzaakt. Innovatief onderzoek, uitgevoerd door jonge onderzoekers zoals Dr. Patrick McGowan en zijn team, brengen ons op het te volgen spoor.

Als iemand nog twijfelt aan de biologische basis van ME/CVS, zou ik hen willen vragen deze publicatie te lezen…Hoe zou het duidelijker kunnen zijn?

© Bateman Horne Center. Vertaling ME-gids, redactie NAHdine, ME-gids.

Epigenetische veranderingen en glucocorticoïde gevoeligheid in myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)

Wilfred C. de Vega, Santiago Herrera, Suzanne D. Vernon and Patrick O. McGowan

BMC Medical Genomics BMC series – open, inclusive and trusted 2017 10:11

DOI: 10.1186/s12920-017-0248-3

Samenvatting

Achtergrond:

Myalgische encephalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) is een invaliderende idiopathische ziekte, die gekenmerkt wordt door onverklaarde vermoeidheid, die niet op te lossen is met voldoende rust. De diagnose is gebaseerd op een lijst van symptomen en uitsluiting van andere vermoeidheidsgerelateerde gezondheidsproblemen. Ondanks een heterogene patiëntenpopulatie, zijn verschillen in de functie van het immuunsysteem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, zoals een versterkte negatieve feedback op glucocorticoïden, terugkerende bevindingen in studies naar ME/CVS. Epigenetische veranderingen, zoals CpG methylatie, zijn erom gekend dat ze langdurige fenotypische verschillen reguleren en eerder werk door onze groep vond verschillen in het DNA-methyloom [het geheel van DNA-methylaties in een genoom] bij ME/CVS, hoewel het verband tussen wijzigingen in het DNA-methyloom, klinische en functionele kenmerken die geassocieerd worden met ME/CVS, nog niet onderzocht werd.

Methoden:

We onderzochten het DNA-methyloom in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s) van een grotere groep vrouwelijke ME/CVS-patiënten gebruikmakend van de Illumina HumanMethylation450 BeadChip Array. Parallel met de analyse van het DNA-methyloom onderzochten we in vitro verschillen in glucorticoïde gevoeligheid door PBMC’s te stimuleren met fytohemagglutinine en onderdrukten de groei met dexamethasone. We onderzochten verschillen in DNA-methylatie door gebruik te maken van bisulfiet pyrosequencing en statistische permutatie. Er werd een lineaire regressie uitgevoerd om epigenomische regio’s te ontdekken, geassocieerd met zelfgerapporteerde levenskwaliteit en netwerkanalyse van termen van genetische ontologie tot biologische contextualiserende resultaten.

Resultaten

We ontdekten 12.608 verschillende gemethyleerde plaatsen tussen ME/CVS-patiënten en gezonde controles, voornamelijk gelokaliseerd in cellulair metabolisme genen, waarvan enkele ook gerelateerd waren aan zelfgerapporteerde scores van levenskwaliteit. Onder ME/CVS-patiënten was glucocorticoïde gevoeligheid geassocieerd met differentiële methylatie op 13 plaatsen (loci).

Conclusies

Onze resultaten wijzen op wijzigingen in DNA-methylatie in het cellulair metabolisme bij ME/CVS ondanks een heterogene patiëntenpopulatie, wat deze processen in de functie van het immuunsysteem en de HPA-as impliceert. Wijzigingen aan epigenetische loci, geassocieerd met verschillen in glucocorticoïde gevoeligheid, kunnen belangrijk zijn als biomarkers voor toekomstige klinische testen. Algeheel genomen komen deze bevindingen overeen met recent werk rond ME/CVS, dat wijst op een verslechtering van de cellulaire energieproductie in deze patiëntenpopulatie.

[HTML] [PDF]

Vertaling ME-gids 

Lees ook

• McGowan: afwijkende methylering en gevoeligheid van afweercellen voor glucocorticoiden. (Toelichting Frank Twisk)