Proffen schrijven open brief aan The Lancet en vragen herevaluatie van PACE-resultaten

Een open brief aan Dr. Richard Horton en The Lancet

13 november 2015

Dr. Richard Horton

The Lancet

125 London Wall

London, EC2Y 5AS, UK

Beste Dr. Horton,

In februari 2011 publiceerde The Lancet een artikel met de titel “Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomized trial.” [“Vergelijking van adaptieve pacingtherapie, cognitieve gedragstherapie, graduele oefentherapie en standaard specialistisch medische zorg voor chronisch vermoeidheidssyndroom (PACE): een gerandomiseerd onderzoek.”] Het artikel rapporteerde dat twee “revalidatie”benaderingen, cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie, effectief waren in de behandeling van chronisch vermoeidheidssyndroom, ook bekend als myalgische encefalomyelitis, ME/CVS en CVS/ME. De studie kreeg internationale aandacht en heeft wijdverspreide invloed gehad op het onderzoek, de behandelopties en de publieke opinie.

De PACE-studie was een ongeblindeerde klinische trial met subjectieve primaire uitkomsten, een ontwerp dat strikte waakzaamheid vereist om de mogelijkheid van bias te voorkomen. Toch bevatte de studie grote gebreken die ernstige bedenkingen over de validiteit, betrouwbaarheid en integriteit van de bevindingen deed rijzen. De patiënten- en belangengemeenschappen wisten dit al jaren, maar een recent, diepgaand rapport op deze site, die verklaringen bevatte van vijf van ons, heeft de omvang van de problemen onder de aandacht gebracht van een breder publiek. De PACE-onderzoekers hebben antwoord gegeven op veel van de kritiek, maar hun antwoorden hebben niet de belangrijkste bekommernissen behandeld of beantwoord.

De grote gebreken die uitvoerig gedocumenteerd zijn in de recente verslaggeving omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende:

De paper in The Lancet bevat een analyse waarin de drempelwaarden van de uitkomsten om “binnen het normale bereik” voor twee primaire metingen van vermoeidheid en fysiek functioneren, een slechtere gezondheid toonden dan de criteria voor toelating, die reeds ernstige invaliditeit aangaven. In feite was 13% van de deelnemers aan het onderzoek al “binnen de normaalwaarden” op een of beide uitkomstmetingen bij de start, maar de onderzoekers maakten dit saillante feit niet openbaar in de paper in The Lancet. In een begeleidend Lancet-commentaar, definieerden collega’s van het PACE-team deelnemers die voldeden aan deze uitgebreide “normal ranges” als zijnde “een strikt criterium voor herstel” te hebben bereikt. De PACE-auteurs beoordeelden dit commentaar voorafgaand aan publicatie.

Tijdens de studie publiceerden de auteurs een nieuwsbrief voor deelnemers die positieve getuigenissen bevatte van eerdere deelnemers over de voordelen van de “therapie” en “behandeling”. Dezelfde nieuwsbrief bevatte een artikel dat de twee revalidatie-interventies aanhaalde die door de onderzoekers werden gepionierd en getest werden in het PACE-onderzoek, als zijnde aanbevolen door een Britse klinische richtlijnencommissie “op basis van het beste beschikbare bewijs.” De nieuwsbrief maakte geen melding van het feit dat een vooraanstaande PACE-onderzoeker deel had uitgemaakt van de klinische richtlijnencommissie. Op het moment van de nieuwsbrief ondergingen 200 of meer deelnemers – ongeveer een derde van de totale steekproef – nog steeds evaluaties.

Halverwege het onderzoek veranderden de PACE-onderzoekers hun protocol methoden om hun primaire uitkomstmetingen van vermoeidheid en fysiek functioneren te beoordelen. Dit is reden tot grote bezorgdheid in een ongeblindeerde studie zoals PACE, waarin uitkomstentrends vaak al duidelijk zijn lang voordat de resultaten zichtbaar zijn. De onderzoekers voorzagen geen gevoeligheidsanalyses om de impact te onderzoeken van de veranderingen, en hebben verzoeken geweigerd om de resultaten te verstrekken via de methoden die in het protocol worden omschreven.

De PACE-onderzoekers baseerden hun claims over behandelingssucces uitsluitend op hun subjectieve uitkomsten. In de Lancet-paper ondersteunden de resultaten van een wandeltest van zes minuten – beschreven in het protocol als “een objectieve meting van de fysieke capaciteit” – dergelijke claims niet, ondanks de minimale voordelen in één groep. In daaropvolgende commentaren in een ander tijdschrift wezen de onderzoekers de resultaten van de wandeltest af als irrelevant, niet objectief en vol beperkingen. Al de andere objectieve metingen bij PACE, gepresenteerd in een andere vakbladen, faalden eveneens. De resultaten van één objectieve meting, de fitheid stappentest, werden in een paper uit 2015 in The Lancet Psychiatry verstrekt, maar slechts in de vorm van een kleine grafiek. Een verzoek om de gegevens van de stappentest, die werden gebruikt om de grafiek te creëren, werd verworpen als “ergerlijk”.

De onderzoekers schonden hun beloftes in het PACE-protocol, waarin zij beloofden zich aan de Verklaring van Helsinki te houden, die vereist dat toekomstige deelnemers “adequaat geïnformeerd” worden over de “mogelijke belangenconflicten” van de onderzoekers. De hoofdonderzoekers hebben financiële en raadgevende relaties gehad met instellingen voor arbeidsongeschiktheidsverzekeringen, waarbij ze hen adviseerden dat revalidatietherapieën zoals degene die werden getest in het PACE-onderzoek aanvragers met ME/CVS uit de arbeidsongeschiktheid en aan het werk konden krijgen. Zij maakten deze banden met de verzekeringsindustrie openbaar in The Lancet, maar informeerden de studiedeelnemers niet, in tegenstelling tot hun verplichtingen aan het protocol. Deze ernstige ethische inbreuk roept bezorgdheid op of de toestemming, die van de 641 studiedeelnemers verkregen is, legitiem is.

Zulke fouten hebben geen plaats in gepubliceerd onderzoek. Dit is reden tot grote bezorgdheid in het geval van de PACE-studie vanwege zijn significante impact op het overheidsbeleid, de openbare gezondheidszorg, de klinische zorg en de besluitvorming rond arbeidsongeschiktheidsverzekeringen en andere sociale uitkeringen. Onder deze omstandigheden is het de taak van The Lancet om deze kwestie zo snel mogelijk aan te pakken.

Wij dringen er daarom bij The Lancet op aan om een onafhankelijke heranalyse te doen van de PACE-onderzoeksgegevens op het individuele niveau, met passende gevoeligheidsanalyses, door zeer gerespecteerde beoordelaars met uitgebreide expertise in statistiek en onderzoeksontwerp. De reviewers zouden van buiten het Verenigd Koninkrijk moeten komen en buiten de domeinen van psychiatrie en psychologische geneeskunde. Zij zouden ook volledig onafhankelijk moeten zijn van, en geen belangenconflict hebben met, de PACE-onderzoekers en de financierders van het onderzoek.

Hartelijk dank voor uw snelle aandacht voor deze zaak.

Hoogachtend,

Ronald W. Davis, PhD

Professor of Biochemistry and Genetics

Stanford University

Jonathan C.W. Edwards, MD

Emeritus Professor of Medicine

University College London

Leonard A. Jason, PhD

Professor of Psychology

DePaul University

Bruce Levin, PhD

Professor of Biostatistics

Columbia University

Vincent R. Racaniello, PhD

Professor of Microbiology and Immunology

Columbia University

Arthur L. Reingold, MD

Professor of Epidemiology

University of California, Berkeley