4 april 2025.
Vorig jaar publiceerde The Lancet een artikel van Christopher Burton en collega’s genaamd “Effectiveness of a symptom-clinic intervention delivered by general practitioners with an extended role for people with multiple and persistent physical symptoms in England: the Multiple Symptoms Study 3 pragmatic, multicentre, parallel-group, individually randomised controlled trial” [“Effectiviteit van een symptoomklinische interventie door huisartsen met een uitgebreide rol voor mensen met meervoudige en aanhoudende lichamelijke symptomen in Engeland: de Multiple Symptoms Study 3 pragmatische, multicentrische, parallelle groep, individueel gerandomiseerde gecontroleerde studies.]. Volgens de norm voor onderzoek naar psycho-gedragsmatige interventies voor aandoeningen die in de vuilnisbakcategorie “aanhoudende lichamelijke symptomen” [ALK] worden gedumpt, was de studie niet geblindeerd en baseerde het zich uitsluitend op subjectieve uitkomsten voor zijn beweringen over “effectiviteit”.
Deze studieopzet staat bekend om het genereren van een onbekende mate van vertekening. Zoals herhaaldelijk gebeurt in dergelijke studies waren de gerapporteerde voordelen op het primaire resultaat – in dit geval het gemiddelde van een maat voor gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit genaamd de PHQ-15 – statistisch significant, maar vielen ze onder de drempel die wordt aangeduid als het minimale klinisch belangrijke verschil (MCID). Het MCID is uiteraard een statistische constructie. Het is bedoeld om de mate te benaderen waarin een verbetering een praktische of werkelijke impact heeft op de ervaring van een patiënt, wat het ook is.
Het claimen van effectiviteit of succes op basis van klinisch niet-significante bevindingen is een van de strategieën die onderzoekers in het vakgebied van professor Burton vaak inzetten. Het is verontrustend dat peerreviewers van grote vakbladen deze beweringen onbetwist laten. Hetzelfde kan gezegd worden van de redactie.
Mijn vriendin en collega Joan Crawford, een adviserend psycholoog, en ik schreven een brief aan The Lancet over deze kwestie. Deze is zojuist gepubliceerd, samen met een reactie van de onderzoekers. (Met dank aan Joan voor het aansturen van deze brief en het begeleiden van de brief door het altijd irritante heen-en-weer gepraat met de uitgever.) Het weerwoord is niet in overeenstemming met de geuite zorgen. Het is altijd onmogelijk om te weten in hoeverre de resultaten in een niet-geblindeerde studie, die uitsluitend gebaseerd is op subjectieve metingen, een maatstaf zijn voor vooringenomenheid in plaats van een echte respons op de interventie. Dat is het punt. Het is onkenbaar. Dus alle “positieve” resultaten kunnen niet op hun waarde worden geschat.
Daarnaast lagen de gemiddelde resultaten voor de primaire uitkomst in dit onderzoek onder de MCID-drempel. Per definitie is de gerapporteerde verandering – ongeacht de bron – betekenisloos vanuit klinisch perspectief op populatieniveau. (Dat betekent niet dat geen van de deelnemers klinisch significante verbeteringen ervaart. Natuurlijk doet een deel van hen dat wel.) In hun nietszeggende reactie noemen de auteurs het MCID-probleem niet en erkennen het ook niet. In plaats daarvan suggereren ze dat we de “verklarende kracht van de recente symptoomwetenschap” over het hoofd zien – ook al heeft die vermeende “kracht” deze beschamende bevindingen opgeleverd.
Ik heb de gepubliceerde briefwisseling hieronder geplaatst.
**********
Respons op behandeling in de Multiple Symptoms Study 3-trial
Joan Crawford, David Tuller
Christopher Burton en collega’s1 voerden een ongeblindeerde studie uit naar een consultatieve interventie bij 354 mensen met aanhoudende lichamelijke klachten maar zonder aanwijsbare “organische” oorzaak. De score van de Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15), een korte, subjectieve, zelf uitgevoerde screening van de ernst van de lichamelijke klachten, was de primaire uitkomst. Van een dergelijk studieontwerp mag verwacht worden dat het bescheiden positieve uitkomsten oplevert, alleen al door verwachtingsbias.2 Er werd geen realistische, objectieve beoordeling van het functioneren uitgevoerd.
De interventie bestond uit maximaal vier sessies met een huisarts, waarbij patiënten “rationele verklaringen” voor hun symptomen kregen aangeboden in afwezigheid van bekende, falsifieerbare oorzaken en waarbij de patiënten werden geholpen strategieën te ontwikkelen om met de symptomen om te gaan. Hoewel de “rationele verklaringen” niet worden beschreven, omvatten ze vermoedelijk geen “organische” ziekten of aandoeningen.
Scores op de PHQ-15 variëren van 0 tot 30. Gerekruteerde patiënten hadden scores van 10 tot 20, wat wijst op een matige ernst. Aan het eind van de studie bereikte het gecorrigeerde verschil tussen de groepen van -1.82 niet het minimaal klinisch belangrijke verschil van 2-3.3 De verandering ligt ruim binnen de verwachtingen die je op basis van vooringenomenheid zou hebben. De resultaten bevestigden dus dat de interventie slechts beperkt of helemaal geen praktisch voordeel opleverde. Het artikel presenteert de bevindingen echter alsof ze het tegenovergestelde aantonen.
In plaats van de “rationele verklaringen” die de onderzoekers propageerden, hadden meer eenvoudige en eerlijke verklaringen – bijvoorbeeld dat we niet weten wat de symptomen veroorzaakt – gemakkelijk tot soortgelijke resultaten kunnen leiden. Patiënten verlangen naar verlichting van symptomen en herstel van functies. Het onderzoek bereikte dit resultaat niet. Na de interventie hadden de deelnemers nog steeds een verminderde levenskwaliteit en slechte ervaringen met de gezondheidszorg.
DT heeft een academische functie bij het Center for Global Public Health van UC Berkeley, dat grotendeels wordt ondersteund door donaties via crowdfunding rechtstreeks aan de universiteit, veelal afkomstig van patiënten met myalgische encefalomyelitis of het chronischevermoeidheidssyndroom en aanverwante aandoeningen die onder de noemer aanhoudende lichamelijke klachten vallen. JSC verklaart geen belangenconflicten te hebben.
Referenties
1. Burton, C ∙ Mooney, C ∙ Sutton, L ∙ et al. Effectiveness of a symptom-clinic intervention delivered by general practitioners with an extended role for people with multiple and persistent physical symptoms in England: the Multiple Symptoms Study 3 pragmatic, multicentre, parallel-group, individually randomised controlled trial. Lancet. 2024; 403:2619-2629
2. Edwards, J. PACE team response shows a disregard for the principles of science. J Health Psychol. 2017; 22:1155-1158
3. Toussaint, A ∙ Kroenke, K ∙ Baye, F ∙ et al. Comparing the Patient Health Questionnaire-15 and the Somatic Symptom Scale-8 as measures of somatic symptom burden. J Psychosom Res. 2017; 101:44-50
**********
Respons op behandeling in de Multiple Symptoms Study 3-trial – Antwoord van de auteurs
Christopher Burton, Vincent Deary, Cara Mooney, Laura Sutton, Cindy Cooper
Wij danken Joan S Crawford en David Tuller voor hun belangstelling in ons artikel.1 Aanhoudende lichamelijke klachten zijn heterogeen en verdwijnen per definitie niet zomaar. Bij gebrek aan perfecte kennis over hun pathofysiologie, geloven wij dat interventies om mensen met meerdere aanhoudende lichamelijke klachten te helpen, gebruik moeten maken van de kennis die we nu hebben.2
Pragmatische interventies moeten pragmatische evaluaties hebben (uitzoeken of iets nuttig kan zijn) in plaats van verklarende (een effect gebruiken om een mechanistische hypothese te bewijzen).3 Multiple Symptoms Study 3 was een pragmatische studie van een complexe, pragmatische interventie.1
De studie evalueerde uitkomsten kort na de behandeling, na 6 maanden en na 12 maanden. Hoewel de uitkomsten aan het einde van de behandeling een weerspiegeling zouden kunnen zijn van het gevoel gehoord te worden, is het onwaarschijnlijk dat dit het mechanisme is dat het statistisch significante verschil tussen de condities verklaart op het 12 maanden follow-uppunt. We moeten eerder kijken naar de kwalitatieve procesevaluatie (een verwacht onderdeel van een complexe interventiestudie4) om de bevindingen te begrijpen en te interpreteren.
Hoewel patiënten het belangrijk vonden dat ze zich gehoord voelden, vonden ze het ook belangrijk dat ze de symptomen konden begrijpen aan de hand van de huidige stand van de wetenschap en dat ze konden kiezen welke acties ze zouden ondernemen op basis van dit inzicht.5
Gezondheidswerkers aanmoedigen om te verkondigen “we weten niet wat de symptomen veroorzaakt” als reactie op aanhoudende lichamelijke klachten, zoals Crawford en Tuller aanbevelen, onderschat de verklarende kracht van de recente symptoomwetenschap en zal waarschijnlijk de frustratie en hopeloosheid van zowel artsen als patiënten, die maar al te vaak voorkomt in dit veld, bestendigen.
CB heeft royalty’s van uitgevers en honoraria als spreker ontvangen in verband met aanhoudende lichamelijke klachten. Alle andere auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.
Referenties
1. Burton, C ∙ Mooney, C ∙ Sutton, L ∙ et al. Effectiveness of a symptom-clinic intervention delivered by general practitioners with an extended role for people with multiple and persistent physical symptoms in England: the Multiple Symptoms Study 3 pragmatic, multicentre, parallel-group, individually randomised controlled trial. Lancet. 2024; 403:2619-2629
2. Löwe, B ∙ Toussaint, A ∙ Rosmalen, JGM ∙ et al. Persistent physical symptoms: definition, genesis, and management. Lancet. 2024; 403:2649-2662
3. Loudon, K ∙ Treweek, S ∙ Sullivan, F ∙ et al. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ. 2015; 350, h2147
4. Skivington, K ∙ Matthews, L ∙ Simpson, SA ∙ et al. A new framework for developing and evaluating complex interventions: update of Medical Research Council guidance. BMJ. 2021; 374, n2061
5. Sanders, T ∙ Fryer, K ∙ Greco, M ∙ et al. Explanation for symptoms and biographical repair in a clinic for persistent physical symptoms. SSM Qual Res Health. 2024; 5, 100438
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
