21 april 2025.
Het moet lastig zijn voor onderzoekers als een grote studie naar de effectiviteit van een interventie voor een moeilijke aandoening nul resultaten oplevert. Dat is wat er in 2019 gebeurde met een studie naar rituximab voor ME/cvs, gepubliceerd in Annals of Internal Medicine. Bevindingen uit eerder onderzoek hadden gesuggereerd dat rituximab, een medicijn dat gebruikt wordt voor de behandeling van auto-immuunziekten, een effect zou kunnen hebben op ME/cvs. De onderzoeksresultaten ondersteunden de hypothese echter niet, waardoor de onderzoekers gedwongen werden hun ideeën over de mechanismen die de ziekte veroorzaken, te herzien.
Vorig jaar meldde een grote studie naar functionele motorische stoornissen (FMS), een subcategorie van functionele neurologische aandoeningen (FNS), vergelijkbaar teleurstellend nieuws. In een artikel in The Lancet Neurology, gepubliceerd in juli, rapporteerden de onderzoekers van het onderzoek, dat de bijnaam Physio4FMD kreeg, nul resultaten voor gespecialiseerde fysio/kinesitherapie op de primaire uitkomstmaat, zelfgerapporteerd fysiek functioneren na 12 maanden. Hoewel degenen die de Physio4FMD-interventie kregen, iets betere scores hadden op deze meting dan degenen die een gebruikelijke behandeling (TAU) kregen, waren de resultaten noch statistisch noch klinisch significant.
(De hoofdauteur plaatste hier een draad over de bevindingen).
In dergelijke gevallen bevinden onderzoekers zich vaak in de enigszins ondankbare positie dat ze verdere analyses moeten publiceren, in een poging om enkele positieve kanten te ontdekken, ook al heeft hun interventie de belangrijkste test al niet doorstaan. Sinds vorige maand heeft het Physio4FMD-team twee aanvullende artikelen gepubliceerd: een blik op factoren die uitkomsten voorspellen en een kosteneffectiviteitsanalyse. (Misschien dat ik die in een volgende post ga bekijken).
FNS, vroeger conversiestoornis genoemd, is de huidige term voor een categorie neurologische symptomen die niet binnen de gevestigde ziektecategorieën vallen. De subgroep functionele motorische stoornissen omvat zwakte en verlamming van armen of benen, loopstoornissen en dergelijke. Deze aandoeningen kunnen, ongeacht hun oorzaak, chronisch zijn, ernstig invaliderend en resistent tegen behandeling. In het verleden werden ze over het algemeen gezien als psychiatrische aandoeningen. In de afgelopen jaren hebben FNS-deskundigen ze gecategoriseerd als “hersennetwerk”-stoornissen. In werkelijkheid blijft hun etiologie onbekend.
Dit is de tweede keer in de afgelopen jaren dat een hoog geprofileerde FNS-behandelingsstudie geen resultaten gaf voor haar primaire uitkomst. In 2020 rapporteerde de CODES-studie voor psychogene niet-epileptische of “dissociatieve” aanvallen, een andere subcategorie van FNS, dat cognitieve gedragstherapie niet effectiever was dan standaardzorg in het leiden naar vermindering van aanvallen na 12 maanden. In dat geval beargumenteerden FNS-experts achteraf dat het verminderen van aanvallen het verkeerde primaire resultaat was en dat “levenskwaliteit”-metingen belangrijker waren.
Net zoals CODES de grootste studie naar dissociatieve aanvallen was, vertegenwoordigde deze nieuwe FNS-studie – “Specialist physiotherapy for functional motor disorder in England and Scotland (Physio4FMD): a pragmatic, multicentre, phase 3 randomised controlled trial” [“Specialistische fysio/kinesitherapie voor functionele motorische stoornissen in Engeland en Schotland (Physio4FMD): een pragmatische, multicentrische, fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde studie”] – een primeur voor het vakgebied. Het artikel vermeldt het volgende: “Voor zover wij weten is Physio4FMD het eerste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek met volledige onderzoeksbevoegdheid naar een op fysio/kinesitherapie gebaseerde interventie voor functionele motorische stoornissen en is het de grootste gerandomiseerde studie onder mensen met functionele motorische stoornissen die tot nu toe is gepubliceerd.”
De primaire analyse van de studie omvatte 241 deelnemers uit 11 ziekenhuizen in Schotland en Engeland, waarvan 138 werden toegewezen aan de Physio4FMD-interventie en 103 aan gebruikelijke zorg. De laatste bestond uit welke behandeling de deelnemers wel of niet kregen, na verwijzing naar de lokale neurologische fysiotherapiedienst van de National Health Service (NHS). De interventie bestond uit negen sessies gedurende drie weken, met een laatste sessie drie maanden later. (De rekrutering begon in 2018, maar werd onderbroken door de COVID-19-pandemie. Het artikel gaat uitgebreid in op hoe het team met deze uitdagende omstandigheden omging, ook in de statistische analyses).
Zoals beschreven in het artikel, was de Fysio4FMD-interventie gericht op de factoren waarvan werd aangenomen dat ze de symptomen veroorzaakten, zoals het besteden van buitensporige aandacht aan symptomen. De interventie had drie brede doelen: “Patiënten helpen hun symptomen te begrijpen; beweging te herprogrammeren door de aandacht af te leiden van hun lichaam; en vaardigheden voor zelfmanagement te ontwikkelen.” De aanpak had in de jaren voor de studie een uitgebreide ontwikkeling doorgemaakt. Zoals opgemerkt, “bouwt het protocol voort op de consensusaanbevelingen van experts voor fysio/kinesitherapie bij functionele motorische stoornissen en werd het getest met veelbelovende resultaten in een prospectieve cohortstudie en een gerandomiseerde haalbaarheidsstudie.”
De studie was niet geblindeerd en vertrouwde op subjectieve uitkomsten – een studieopzet die om diverse redenen een onbekende hoeveelheid vertekening genereert. In dergelijke gevallen is het waarschijnlijk dat bescheiden positieve bevindingen een weerspiegeling zijn van de bias die inherent is aan het ontwerp, maar ook van de daadwerkelijke invloed van de interventie.
**********
Povere resultaten op de primaire uitkomst
De interventie leidde in ieder geval niet tot de verwachte resultaten. De primaire uitkomst, de SF-36, is een veelgebruikte maat voor zelfgerapporteerd fysiek functioneren. Zoals beschreven in het artikel, “bevat deze meting tien vragen waarmee deelnemers zelf hun mate van beperking kunnen aangeven bij het uitvoeren van krachtige activiteiten (bijvoorbeeld lopen of zware voorwerpen tillen), matige activiteiten (bijvoorbeeld een tafel verplaatsen of een stofzuiger duwen), boodschappen dragen, traplopen, verschillende afstanden lopen, wassen en aankleden.”
Scores op de SF-36 variëren van 0 tot 100. Hogere scores staan voor een betere fysieke functie. Een score van 65 of lager werd bijvoorbeeld als geïnvalideerd genoeg beschouwd om deel te nemen aan de PACE-studie, die beweerde te bewijzen dat psycho-gedragsmatige interventies ME/cvs konden genezen. In het Physio4FMD-onderzoek waren de gemiddelde scores bij aanvang respectievelijk 26 en 31 voor de interventie- en TAU-groepen. Dat is zeer, zeer geïnvalideerd. Na 12 maanden waren beide groepen gemiddeld net boven de 37 – nog steeds zeer, zeer geïnvalideerd.
Het gemiddelde verschil tussen de twee groepen na 12 maanden op de SF-36 was niet alleen niet statistisch significant, maar lag met 3,5 punten ook onder de drempelwaarde die als klinisch significant wordt beschouwd. Op de SF-36 ligt de drempel voor een verschil om als klinisch significant te worden beschouwd, bij 10 punten.
Van de vele secundaire uitkomsten scoorde de Physio4FMD-interventiearm beter dan de TAU-arm op een algemene beoordeling van symptoomverbetering en op tevredenheid over de behandeling. Maar veel andere secundaire metingen hadden geen resultaten. Zoals de onderzoekers opmerkten in het gedeelte over beperkingen, zouden sommige secundaire resultaten, gezien het aantal, statistisch significant kunnen zijn bij toeval, en de analyse omvatte niet de extra tests die bedoeld waren om deze mogelijkheid te minimaliseren.
De beoordeling van symptoomverbetering, genaamd de klinische globale indruk van verbetering-schaal (CGI-I), is veel korter dan de SF-36. In de CGI-I, zoals de studie uitlegt, “beoordelen deelnemers hun perceptie van verbetering in antwoord op de vraag: ‘Na fysiotherapie is het probleem met mijn beweging…’ met de antwoorden ‘veel verbeterd’, ‘verbeterd’, ‘geen verandering’, ‘slechter’ of ‘veel slechter’.” De antwoorden geven dus geen indicatie van de mate van invaliditeit van de respondent in relatie tot anderen – alleen in relatie tot hun eigen eerdere subjectieve toestand.
Net als de CGI-I is de SF-36 zelfgerapporteerd en daarom onderhevig aan vertekeningen gerelateerd aan die status. In tegenstelling tot de CGI-I omvat de test een reeks specifieke activiteiten en moet de respondent elke activiteit afzonderlijk beoordelen. Met zijn 100-punten-score maakt de SF-36 een gemakkelijke vergelijking van resultaten met andere populaties mogelijk. In de Physio4FMD-studie maakte het niet uit wat deelnemers rapporteerden op de CGI-I, ze bleven over het algemeen ernstig geïnvalideerd, volgens de primaire uitkomst.
Samenvattend concludeerden de onderzoekers dat, “alles bij elkaar genomen, de subjectieve verbeteringen in symptoomwaarderingen samen met de zeer hoge tevredenheidsniveaus over de behandeling suggereren dat gespecialiseerde fysiotherapie een gewaardeerde en veilige behandelingsoptie zou kunnen zijn voor sommige mensen met functionele motorische stoornissen”.
Suggereren dat een behandeling een optie “zou kunnen” zijn voor “sommige” patiënten zegt niet veel. Wat betreft de rapporten over symptoomverbetering en tevredenheid over de behandeling, zou het niet verrassend moeten zijn dat patiënten die zorg ontvangen van meelevende clinici, vaker vragenlijsten positief beantwoorden dan patiënten die niet hetzelfde niveau van zorg ontvangen. Deze antwoorden moeten daarom niet worden geïnterpreteerd als een indicatie dat de interventie effectief is – vooral gezien de slechte resultaten voor de uitgebreidere en grondigere beoordeling die wordt gegeven door de SF-36, het primaire resultaat.
De conclusie, op basis van de SF-36-gegevens, is dat de patiënten in dit onderzoek extreem geïnvalideerd bleven, of ze nu de Physio4FMD-interventie kregen of fysiotherapie bij een lokale NHS-service. Dat is de boodschap die we moeten meenemen.
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
