random
Wetenschappelijk

Hits: 544
Geplaatst
door: ME-gids
op: 5 jul 2020
Bijgewerkt: 5 jul 2020
Bron: Cort Johnson, Health Rising

Een grote kloof? Verschillen postinfectieuze ME/cvs-patiënten fundamenteel van elkaar?


Cort Johnson, Health Rising, 13 juni 2020


De studie was klein en de resultaten preliminair, maar dit suggereerde een andere wending bij het immuunsysteem van mensen met een postinfectieus en niet-postinfectieus begin van de ziekte.

De bevindingen zijn voorlopig en moeten worden gevalideerd, maar als ze overeind blijven, zouden zij een fundamenteel verschil kunnen signaleren tussen mensen bij wie hun ME/cvs werd uitgelokt door een infectie en degenen die op een andere manier ME/cvs kregen.



Als jouw ME/cvs uitgelokt werd door een infectie, kan je immuunsysteem afgebogen zijn in een auto-immune richting. Als jouw ME/cvs op een andere manier werd uitgelokt, kan het afgebogen zijn in de richting van inflammatie.

De tijd zal het leren.

Auto-immuniteit en ME/cvs

Men denkt al lang dat ME/cvs mogelijk een auto-immuunziekte is. Het infectieuze begin, het onevenwicht tussen mannen en vrouwen (bijna 80% van de mensen met auto-immuunziekten is vrouw), de leeftijd waarop de ziekte begint, zelfs het brede scala aan symptomen, alles suggereert dat auto-immuniteit aanwezig zou kunnen zijn.

Je zou je kunnen afvragen waarom infectieuze mononucleose [Pfeiffer/klierkoorts], dat onlangs in verband werd gebracht met niet minder dan zeven auto-immuunziekten, ook geen auto-immuunziekte kan hebben veroorzaakt bij ME/cvs - gezien het een veel voorkomende uitlokkende factor is voor de ziekte.

Het vaststellen dat een ziekte auto-immuun van aard is, is niet makkelijk, en hoewel we er nog lang niet zijn, lijken het bewijs en de interesse te groeien. Dr. Scheibenbogen was de hoofdauteur van een paper van Euromene “Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome – Evidence for an autoimmune disease” [Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom – Bewijs voor een auto-immuunziekte”], waarin werd gesteld dat een verbazingwekkend scala aan immuunbevindingen bij ME/cvs in de richting wees van een soort auto-immuniteit.

Hoop voor een auto-immune subgroep bij ME/CVS: een Duitse onderzoeker staat op

Hoop voor een auto-immune subgroep bij ME/CVS: een Duitse onderzoeker staat op

Cort Johnson, Simmaron Research, 1 april 2018 Dr. Scheibenbogen heeft geïdentificeerd wat volgens haar een auto-immune subgroep is in ME/CVS. (Foto Invest in ME) Dr. Carmen Scheibenborgen bewijst dat het ME/CVS-veld traag maar zeker hopelijk vooruitgang boekt. Scheibenbogen is relatief nieuw in dit vakgebied, maar ze is niet nieuw in het medisch onderzoek.

De reviewpaper - die werd gepubliceerd voorafgaand aan de publicatie van de mislukte studie met Rituximab bij ME/cvs - stelde dat “er overtuigend bewijs is dat auto-immune mechanismen een rol spelen bij ME/cvs”, terwijl het waarschuwde dat subgroepen van patiënten waarschijnlijk verschillende “pathomechanismen” hebben. Onlangs suggereerde een hypothesepaper dat mensen met ME/cvs gevangen zitten in een soort vreemde tussentoestand tussen auto-immuniteit en pathogene persistentie.

Gezien de heterogene immuunbevindingen die bij ME/cvs worden gevonden, concludeerden de auteurs van de reviewpaper dat het van cruciaal belang was om “klinisch bruikbare diagnostische markers te identificeren”, in dit geval, naast immuunfactoren, zeer kleine genetische veranderingen, nl. een verandering in slechts één klein nucleotide, enkel-nucleotide polymorfismen genaamd.

Het polymorfismeverhaal


Enkel-nucleotide polymorfisme - soms is er slechts één kleine verandering van een gen nodig om zijn functie te veranderen. © NHS National Genetics and Genomics Education Centre via Wikimedia

Er is al eerder gekeken naar polymorfismen. Een fascinerende reviewpaper uit 2017 die niet minder dan 50 studies onderzocht naar de genetische polymorfismen die worden aangetroffen bij ME/cvs, kankergerelateerde vermoeidheid en andere vermoeidheidsaandoeningen. De paper suggereerde dat enigszins veranderde vormen van TNFα-, IL1b-, IL4- en IL6-genen het risico deden toenemen op hoge mate van vermoeidheid.

De verbanden die worden gevonden tussen ME/cvs en polymorfismen bij de genen HLA, IFN-γ, 5-HT (serotonine) en NR3C1 (glucocorticoïde) in het bijzonder, werden in deze paper geciteerd. Verschillende van deze veranderde genen konden in verband gebracht worden met auto-immuniteit of andere immuundisfunctie. De link tussen auto-immuniteit en de HLA-genen die tot taak hebben om indringers op te merken, is welbekend. Gegeven de rol die de HPA-as speelt in het reguleren van het immuunsysteem, zouden de glucocorticoïde polymorfismen die bij ME/cvs worden gedocumenteerd, ook een rol kunnen spelen.

Het COMT-gen dat wellicht een grote rol lijkt te spelen bij ME/cvs, breekt catecholamines zoals norepinefrine af. Zowel COMT als de beta-2-adrenerge receptoren die bij ME/cvs worden onderzocht, moduleren de immuunreactie. Alles bij elkaar lijkt het erop dat de genetische samenstelling van ME/cvs-patiënten het immuunsysteem ruimschoots de gelegenheid biedt om de verkeerde kant op te gaan.

De studie

Autoimmunity-Related Risk Variants in PTPN22 and CTLA4 Are Associated With ME/CFS With Infectious Onset. [Auto-immuungerelateerde risicovarianten bij PTPN22 en CTLA4 zijn geassocieerd met ME/cvs met een infectieus begin] Sophie Steiner, Sonya C. Becker†, Jelka Hartwig, Franziska Sotzny, Sebastian Lorenz, Sandra Bauer, Madlen Löbel, Anna B. Stittrich, Patricia Grabowski1 and Carmen Scheibenbogen* Front. Immunol., 09 April 2020 https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00578

De huidige studie - weer een productie van Carmen Scheibenbogen en anderen uit Duitsland - onderzocht of kleine veranderingen in immuungenen (polymorfismen genaamd) die in verband zijn gebracht met auto-immuniteit, aanwezig waren bij ME/cvs. Deze polymorfismen beïnvloeden gewoonlijk de activatie van T- of B-cellen of de productie van immuunfactoren die cytokinen worden genoemd.

Deze grote studie omvatte 305 mensen met ME/cvs (205 vrouw/100 man) en 201 (103 vrouw/98 man) gezonde controles.

Het doel was te bepalen of de immuunsystemen van ME/cvs-patiënten genetisch overhellen in de richting van auto-immuniteit. Dat was geen alles overtreffende genetische studie - ze onderzocht de frequentie van slechts vijf polymorfismen in immuungenen die in verband zijn gebracht met auto-immuniteit. Waaronder:

  • tyrosine fosfatase non-receptor type 22 (PTPN22) SNP rs2476601,
  • cytotoxische T-lymfyocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA4) SNP rs3087243,
  • Interferon regulatoire factor 5 (IRF5) SNP rs3807306,
  • gen tumornecrosefactor (TNF) SNP rs1800629,
  • gen rs1799724 (TNF) SNP Rs1799724

Twee van deze genpolymorfismen coderen voor productie van een belangrijk gen in de pathogeenreactie - hogere tumornecrosefactor – (TNF-a); één codeerde voor hogere IFN-y productie, en twee tastten de T- en/of B-cel activiteit of signalering aan.

Resultaten

Gezien de beperkte zoektocht zou elk positief resultaat waarschijnlijk feestelijk zijn onthaald. De studie deed het echter beter dan dat, omdat twee van de vijf polymorfismen die werden onderzocht bij ME/cvs-patiënten geactiveerd waren in vergelijking met gezonde controles.

Infectieuze subgroep valt op

Er zat echter een addertje onder het gras. De polymorfismen werden alleen vaker aangetroffen bij de 2/3 van de patiënten met infectieus begin van de ziekte.


Het PTPN22 rs2476601-polymorfisme. Het gen waarin dit SNP is gevonden -PTPN22- wordt het archetypische non-HLA auto-immuniteitsgen genoemd. © SNPedia

Beide polymorfismen (PTPN22 rs2476601, CTLA4 rs3087243) worden in verband gebracht met verschillende auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, lupus en reumatoïde artritis.

Het PTPN22 rs2476601-polymorfisme is een belangrijke auto-immune factor. Men denkt dat deze het moeilijker maakt om autoreactieve T-cellen te verwijderen, de activiteit te verminderen van de Treg-cellen die ervoor moeten zorgen dat auto-immuniteit zich niet voordoet, en om de klonale regulatie van B-cellen te verminderen.

Kort gezegd

  • Deze studie onderzocht de frequentie van vijf enkel-nucleotide polymorfismen (SNP’s) die in verband worden gebracht met auto-immuniteit.
  • Enkel-nucleotide polymorfismen zijn kleine veranderingen in de genetische code die slechts één nucleotide beïnvloeden, die desondanks soms het functioneren van een gen dramatisch kunnen veranderen,
  • Twee van de vijf SNP’s waren verhoogd bij ME/cvs-patiënten met een infectieus begin van de ziekte. Twee andere immuunfactoren die ook in verband zijn gebracht met auto-immuniteit, werden ook aangetroffen.
  • Daarentegen werden geen auto-immune markers aangetroffen in de groep zonder infectieus begin van de ziekte, de frequentie van verschillende SNP’s was afgenomen en een marker voor inflammatie (CRP) was toegenomen.
  • De auteurs speculeerden dat de ziekte bij ME/cvs zonder infectueus begin meer verwantschap vertoont met die bij vermoeidheid na kanker.
  • Vermoeidheid na kanker lijkt meer verband te houden met disfunctie van de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel.
  • De studie voegde wat meer bewijs toe aan het idee dat bij tenminste een subgroep van ME/cvs-patiënten een soort van auto-immuunproces gaande is.
  • Twintig procent van de studiedeelnemers rapporteerde dat hun ziekte uitgelokt was door een EBV-infectie. Infectieuze mononucleose [ziekte van Pfeiffer/klierkoorts] is in verband gebracht met een toename van het risico op auto-immuunziekten,
  • Grotere studies zijn nodig om te bepalen of de immuunsystemen van postinfectieuze en niet-postinfectieuze ME/cvs-patiënten inderdaad in verschillende richtingen zijn afgebogen.

De vorm van CTLA4, waarvan in de groep met infectieus begin werd gevonden dat deze verhoogd was, maakt het aan de andere kant moeilijker om de geactiveerde T-cellen uit te schakelen die een aantal auto-immuunstoornissen kunnen aandrijven.

De EBV-gerelateerde auto-immune ME/cvs-groep?

Bijna 20% van degenen met een postinfectieus begin van ME/cvs rapporteerde dat hun ziekte werd uitgelokt in de adolescentie door een Epstein-Barrvirus (EBV)-infectie (infectieuze mononucleose, klierkoorts, ziekte van Pfeiffer). EBV, zoals hierboven werd gesteld, is een bekende factor in auto-immuniteit. Een paper uit 2018 verschafte een reden waarom EBV er zo bedreven in is om een infectie om te zetten in een auto-immuunziekte.

Vrijwel iedereen draagt EBV in zijn latente toestand mee in zijn cellen. Het blijkt dat zelfs in latente toestand, wanneer EBV zich niet repliceert, een transcriptiefactor in EBV nog steeds bezig is met het aan- en uitzetten van genen die toevallig het risico verhogen op het ontwikkelen van vele auto-immuunziekten (lupus, multiple sclerose, reumatoïde artritis, idiopathische jeugdartritis, inflammatoire darmziekte, coeliakie, diabetes type 1). 50% van de genenregio’s die worden geassocieerd met een verhoogd risico op lupus, bijvoorbeeld, lijken te zijn aangezet door EBV.

EBV of elk ander virus is niet het einde van het verhaal bij auto-immuniteit. De meeste mensen die infectieuze mononucleose [Pfeiffer/klierkoorts] of een andere infectie hebben gehad, krijgen geen auto-immuunziekte, maar misschien kunnen deze stressoren, net als andere significante stressoren in de kindertijd, adolescentie en volwassenheid, bij sommige mensen het immuunsysteem ombuigen in een richting die het kwetsbaar maakt voor het ontwikkelen van auto-immuniteit.

Een niet-infectieuze inflammatoire subgroep?

Interessant is dat twee bevindingen suggereerden dat het immuunsysteem van de niet-infectieuze ME/cvs-cohort omgebogen kan zijn in de tegenovergestelde richting van het postinfectieuze cohort. In plaats van hogere frequenties van de risicovarianten IRF5 en TNF, hadden ze significant lagere frequenties in vergelijking met de infectieuze groep.

Toen ze een aantal genetische veranderingen in immuungenen vonden, zetten de onderzoekers de volgende stap om te zien of de ongebruikelijke vormen van genen ook tot immuunveranderingen leidden.


Lage niveaus van CD19+ B-cellen deden eveneens denken aan auto-immuniteit © Blausen Medical via Wikimedia.

En dat deden ze. Verschillende auto-immuunachtige factoren sprongen eruit. Verminderde C4-niveaus in de groep met het infectieuze begin deden denken aan systemische lupus erythematosus (SLE), terwijl verminderde CD19+ B-cellen (B-cel-lymfocytopenie) worden gevonden bij zowel SLE als reumatoïde artritis (RA).

(“Lymfocytopenie” verwijst naar een aantal van minder dan 1.000 lymfocyten per microliter bloed bij volwassenen). CD19+-cellen zijn de belangrijkste immunoglobuline afscheidende B-cellen die worden gevonden in het bloed, beenmerg, milt en amandelen. Verminderde CD19+-cellen zijn in verband gebracht met een toegenomen vatbaarheid voor infectie in studies met dieren.

Vergelijk die bevindingen met de toegenomen niveaus van C-reactief proteïne (CRP) in de niet-infectieuze groep patiënten, een meer pro-inflammatoir profiel. De auteurs suggereerden dar de ziekte in de niet-infectieuze groep mogelijk meer verwantschap vertoont met kankergerelateerde vermoeidheid.

Deze studie werd door geen enkele federale instantie gefinancierd - het was uitsluitend het resultaat van jullie donaties. De studie werd ondersteund door een prijs van het Ramsay Grant Program uit 2016 en het Solve ME/CFS Initiative, naast verschillende Duitse stichtingen.

Kankergerelateerde vermoeidheid en de niet-infectieuze ME/cvs-groep

Problemen met de HPA-as zijn aanwezig bij ME/cvs en recente studies naar kankergerelateerde vermoeidheid hebben een link gevonden tussen problemen met de HPA-as en inflammatie bij vermoeidheid na kanker. Een studie uit 2020 vond dat verminderde gevoeligheid van het immuunsysteem voor glucocorticoïden (cortisol) resulteerde in verhoogde niveaus van pro-inflammatoire markers en cytokinen (C-reactief proteïne, Interleukine 6 en tumornecrosefactor-alfa) bij de vermoeide patiënten. Blijkbaar had de HPA-as moeite met het onderdrukken van inflammatie bij de vermoeide kankerpatiënten.

Een studie naar kanker in hoofd en nek ontdekte een mogelijk onthullend onderscheid tussen door pathogeen (papillomavirus) uitgelokte en niet door pathogeen uitgelokte kanker. De genexpressieresultaten suggereerden dat de twee soorten kanker verschillende immuunreacties uitlokten.

De kanker die niet door een pathogeen werd uitgelokt, lokte iets uit dat een CTRA-immuunreactie wordt genoemd [“Conserved Transcriptional Response to Adversity" of geconserveerde transcriptionele reactie op tegenslag]. Bij deze respons jaagden die beta-adrenerge signalerende reactiepaden waar we de laatste tijd naar hebben gekeken bij ME/cvs, de inflammatie aan via het sympathisch zenuwstelsel. Bij de infectieuze kankercohort daarentegen, was de CTRA-reactie verminderd, evenals de vermoeidheid.

Terwijl het nogal vergezocht is om de cohort met kanker met een infectieus begin en ME/cvs met een infectieus begin te vergelijken, is het intrigerend dat in beide gevallen het infectieuze begin verband hield met minder inflammatie.

Dit roept de vraag op of de vermoeidheid bij een postinfectieus begin en een niet-postinfectueus begin van ME/cvs uit verschillende richtingen zou kunnen komen. Zou de inflammatie, uitgelokt door de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel, een grotere rol spelen bij ME/cvs-patiënten met een niet-infectieus begin?

Een studie uit 2019 suggereerde echter dat een infectieus begin mogelijk niet zo'n duidelijke uitlokkende factor is dan je zou denken. Bijna 40% van de deelnemers rapporteerde dat het 7 maanden of langer duurde voordat ME/cvs zich manifesteerde. Twintig procent rapporteerde dat het meer dan twee jaar duurde. Toch dacht achtentachtig procent dat zij een specifieke uitlokkende gebeurtenis konden identificeren.

Terwijl het infectieuze begin een snellere achteruitgang naar ME/cvs lijkt uit te lokken, maakten de mensen met een infectieus begin geen grotere kans om snel ME/cvs te krijgen dan mensen met andere uitlokkende factoren. Slechts 14% van hen die een infectieus begin aanhaalden, zei dat hun ME/cvs zich binnen een maand na de infectie ontwikkelde.

Conclusie

De studie vond dat twee varianten van genen - waaronder één uit het “archetypische niet-HLA-auto-immuniteitsgen” die worden aangetroffen in auto-immuunziekten, eveneens verhoogd waren bij mensen met postinfectieuze ME/cvs. Bovendien was er ook een verhoging in verschillende immuunfactoren die verband houden met auto-immuniteit. Hoewel auto-immuniteit niet bewezen is bij ME/cvs, verschafte de studie meer bewijs dat auto-immuunprocessen in het spel zouden kunnen zijn bij een grote subgroep ME/cvs-patiënten.


Zou het kunnen dat er twee soorten ME/cvs tevoorschijn komen?

Het verhaal leek nogal anders te zijn bij mensen met ME/cvs die geen infectieus begin van de ziekte hadden. Twee van de polymorfismen die in verband worden gebracht met auto-immuniteit, waren significant verminderd bij de ME/cvs-patiënten met een niet-infectieus begin. Bovendien werden ook hoge niveaus van een inflammatoire marker gevonden. Dat suggereerde dat de pathologie in de niet-infectieuze groep mogelijk meer verwantschap vertoont met dat wat voorkomt bij vermoeidheid na kanker.

Studies suggereren dat patiënten met vermoeidheid na kanker en niet-infectieus begonnen ME/cvs, een weerspannige HPA-as zouden kunnen hebben, die moeite heeft om inflammatie in toom te houden. Gezien de focus op het sympathisch zenuwstelsel bij ME/cvs, is het interessant dat kanker die niet werd uitgelokt door een pathogeen meer verband hield met door het sympathisch zenuwstelsel veroorzaakte inflammatie, dan kanker die wél werd uitgelokt door een pathogeen.

Terwijl grotere studies moeten worden uitgevoerd, suggereren deze voorlopige resultaten dat het soort uitlokkende gebeurtenis (of de afwezigheid van een uitlokkende gebeurtenis) het immuunsysteem in verschillende richtingen kan hebben afgebogen bij verschillende groepen patiënten.

Nu de intramurale studie van Nath zich concentreert op gedocumenteerde post-infectieuze ME/cvs, en zijn nieuwe studie naar post-COVID-19-patiënten van start gaat, met daar bovenop alle media-aandacht die wordt geschonken aan problemen met het herstel na COVID-19, kunnen er wel eens echte inzichten in het verschiet liggen voor de post-infectieuze groep.

© Health Rising. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.


| |

Nog geen reacties geplaatst

Alleen ingelogde gebruikers kunnen een reactie plaatsen. Registreren of inloggen.