Auto-immuniteit bij ME/cvs en long covid: Conferentie in Porto

De 2nd International Conference on Clinical and Scientific Advances in ME/CFS and Long COVID [ 2e Internationale conferentie over klinische en wetenschappelijke vooruitgang op het gebied van ME/CVS en long covid] (12-13 november) werd gehouden in Porto, Portugal, en ME Research UK nam op afstand deel.

Een hoogtepunt van dag 2 was een complexe maar fascinerende lezing over auto-immuniteit bij ME/cvs en long covid door prof. dr. Carmen Scheibenbogen, klinisch immunoloog en voormalig door ME Research UK gefinancierde onderzoeker.

De vraag of auto-immuniteit – waarbij het immuunsysteem zich ten onrechte richt op lichaamseigen cellen – betrokken is bij ME/cvs, wordt al jaren gesteld. Studies hebben wisselende resultaten opgeleverd, maar prof. dr. Scheibenbogen is stellig van mening dat dit wel het geval is, gebaseerd op uitgebreide wetenschappelijke en klinische ervaring.

Een korte samenvatting: het immuunsysteem kan doorgaans onderscheid maken tussen ‘zelf’ (je eigen lichaam) en ‘niet-zelf’ (virussen, bacteriën, enz.). Bij auto-immuunziekten vervalt dit onderscheid doordat het immuunsysteem hoge niveaus autoantilichamen produceert die ‘zelf’ verwarren met ‘niet-zelf’, wat leidt tot schade aan de eigen cellen van het lichaam.

In haar lezing, ‘Autoantilichaambehandelingen voor ME/cvs en long covid’, beschreef prof. dr. Scheibenbogen het groeiende bewijs dat auto-immuniteit een rol kan spelen bij ten minste een subgroep van mensen met ME/cvs en long covid. Algemeen overzicht:

Auto-immuniteit als onderdeel van een groter ziektebeeld

Met verwijzing naar de bevindingen van het onderzoek [1, 2] benadrukte prof. dr. Scheibenbogen de complexe ziektemechanismen van ME/cvs, waarbij sprake is van een wisselwerking tussen immuunontregeling, autonome disfunctie en metabole/mitochondriale disfunctie, waardoor auto-immuniteit onderdeel wordt van een groter beeld van de ziekte.

Immuunontregeling

Met betrekking tot immuunontregeling benadrukte ze dat onderzoek aanhoudende, laaggradige ontstekingen aantoont, waaronder neuro-inflammatie (ontsteking voornamelijk van de hersenen en het ruggenmerg). Ze noemde ook een verband met reactivatie van het epstein-barrvirus (EBV) (ook na covid) en “latente immuunreacties”, wat waarschijnlijk verwijst naar immuunactiviteit die wordt veroorzaakt door pathogenen, bijvoorbeeld virussen, die sluimerend aanwezig blijven. Cruciaal was dat ze opmerkte dat er “goed bewijs is dat autoantilichamen wel degelijk een rol spelen bij ten minste een subgroep van ME/cvs-patiënten”.

Autoantilichamen bij ME/cvs en langdurige covid

Prof. dr. Scheibenbogen vermeldde dat langdurige covid complex is, zowel wat betreft het klinische beeld als de onderliggende pathofysiologie (ziektemechanismen). In een cohortonderzoek waaraan zij deelnam, voldeed 10-20% van de langdurige covid-patiënten aan de Canadese consensuscriteria (CCC) voor de diagnose ME/cvs. Zelfs degenen die niet aan de criteria voldoen, vertonen vaak een grote mate van overlap in symptomen en pathofysiologie, waaronder de aanwezigheid van verschillende auto-antilichamen.

GPCR-autoantilichamen

G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR’s) zijn een grote familie van eiwitten die zich op celoppervlakken bevinden en signalen van buiten de cel ontvangen en deze naar binnen doorgeven om specifieke reacties op te wekken. Sommige autoantilichamen tegen deze receptoren komen van nature voor bij gezonde mensen en helpen bij het reguleren van celprocessen, maar volgens prof. dr. Scheibenbogen komen ze bij een subgroep van patiënten met langdurige covid en ME/cvs voor:

De GPCR-autoantilichaamspiegels zijn hoger
De spiegels correleren met de ernst van de symptomen en veranderingen in het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg)

De bèta-2 (β2) adrenerge receptor is een goed bestudeerde GPCR die betrokken is bij veel lichaamsfuncties. De functie van autoantilichamen tegen de bèta-2 adrenerge receptor is verstoord bij ME/cvs en langdurige covid. Studies uit Japan [3, 4] tonen aan dat de concentraties van autoantilichamen tegen de bèta-1 (β1) en bèta-2 adrenerge receptoren correleren met veranderingen op hersenscans, veranderde pijnreacties en neuro-inflammatie.

Autoantilichamen tegen zenuwen

Prof. Dr. Scheibenbogen wees op een voorlopige studie van de groep van Ron Davis, waarin antilichamen tegen een eiwit in de myeline (vetlaag) van zenuwvezels bij ongeveer de helft van de deelnemers met ME/cvs werden beschreven. Het onderzochte eiwit speelt ook een rol bij multiple sclerose, een auto-immuunziekte.

EBV als mogelijke trigger van autoantilichamen bij ME/cvs

Prof. dr. Scheibenbogen en haar team hebben onderzocht hoe antilichamen die verband houden met EBV, een veelvoorkomend virus, mogelijk een rol spelen bij ME/cvs.

Eerste onderzoeksresultaten:

ME/cvs-patiënten hebben meer IgG-reacties (immunoglobuline G; het meest voorkomende antilichaam in het bloed) op een specifiek EBV-eiwit genaamd EBNA6 dan gezonde controlegroepen.
EBNA6 bevat een interessante argininerijke sequentie (een soort aminozuurpatroon). Opmerking: eiwitten bestaan uit aminozuren, waarvan er 20 soorten zijn.
Hogere antilichaamresponsen in de postinfectieuze ME/cvs-subgroepen.

Opeenvolgende onderzoeksresultaten:

Argininerijke sequenties, vergelijkbaar met EBNA6, komen voor in menselijke eiwitten. Dit duidt op moleculaire mimicry: het immuunsysteem kan per ongeluk menselijke eiwitten aanvallen die lijken op EBV-eiwitten.
Verhoogde autoantilichamen tegen verschillende van deze eiwitten en correlatie met de ernst van de symptomen bij ME/cvs en langdurige covid.

Correlatie is geen causaliteit

Ze benadrukte dat de aanwezigheid van autoantilichamen geen bewijs is voor causaliteit. Sterker bewijs komt van:

IgG-overdrachtsmodellen (het overbrengen van antilichamen van patiënten naar muizen)
Behandelingen gericht op autoantilichamen
Klinische studies

Ze toonde twee IgG-overdrachtsmodellen aan [4,5] waaruit blijkt dat als je het IgG van personen met langdurige covid neemt en dit overbrengt naar muizen, verschillende bekende symptomen van langdurige covid bij de muizen worden opgewekt, bijvoorbeeld een latente pijnreactie en verminderde grijpkracht.

Opmerking: beide genoemde studies zijn preprints, wat betekent dat ze nog niet door vakgenoten zijn beoordeeld [gepeerreviewd]. Het peerreviewproces heeft tot doel de validiteit en kwaliteit van artikelen voor publicatie te beoordelen.

Klinische onderzoeken

Hoewel klinische onderzoeken naar ME/cvs niet vaak voorkomen, beschreef prof. dr. Scheibenbogen verschillende veelbelovende benaderingen.

1. Rituximab

Rituximab is een synthetisch antilichaam dat wordt gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten en dat B-cellen vermindert – de cellen die antilichamen produceren.

Noorse gerandomiseerde gecontroleerde studies [6,7] suggereerden dat rituximab een subgroep van personen met ME/cvs hielp, waarbij de werkzaamheid en langdurige klinische remissie werden aangetoond. Helaas werd het eindpunt van de fase III-studie niet bereikt.
In Japan loopt momenteel een nieuwe fase II-studie met rituximab.

2. IgG-therapie

Prof. dr. Scheibenbogen en haar team voerden een proof of concept-studie uit waarbij IgG werd toegediend aan 17 ME/cvs-patiënten met terugkerende infecties en een licht IgG-tekort (of IgG-subklasse-tekort). Zij constateerden het volgende:

Een subgroep van 5 patiënten vertoonde een significante verbetering in vermoeidheid en fysieke functie.
Sommige patiënten verdroegen de behandeling niet (bijwerkingen waren onder meer hoofdpijn, huidreacties, griepachtige symptomen en levertoxiciteit).

3. Immunoadsorptie (verwijdering van IgG)

Immunoadsorptie verwijdert IgG-antilichamen rechtstreeks uit de bloedbaan. Volgens prof. dr. Scheibenbogen is dit een beproefde behandeling in Duitsland bij autoantilichaamgemedieerde ziekten. Haar team voerde vóór de pandemie twee kleine onderzoeken uit [8,9] en vond aanwijzingen dat immunoadsorptie bij een subgroep van patiënten met ME/cvs leidt tot een “snelle verbetering van de symptomen”.

Met overheidsfinanciering voerden ze een immunoadsorptiestudie uit met 20 ME/cvs-patiënten die covid hadden gehad (personen met langdurige covid die voldeden aan de criteria voor ME/cvs). Ze ontdekten het volgende:

Verbetering van de fysieke functie volgens de SF-36-maatstaf.
Vóór de behandeling waren de patiënten aan huis gebonden, terwijl na afloop 14 patiënten een stijging van gemiddeld 60 punten op de maatstaf hadden, wat volgens prof. dr. Scheibenbogen betekende dat ze “terug in het leven” waren. Opmerking: ze hadden nog steeds symptomen, wat volgens haar niet verrassend is omdat ze de autoantilichaamproducerende B-cellen niet hebben verwijderd, maar alleen de autoantilichamen hebben verminderd.
Soortgelijke verbeteringen in pijn en markers van neurocognitie
Verbeteringen in handgreepkracht

Belangrijk is dat ze ook een B-celmarker hebben geïdentificeerd waarmee onderscheid kan worden gemaakt tussen patiënten die wel en patiënten die niet reageren op immunoadsorptietherapie. Dit biedt potentieel voor de toekomst als marker die kan helpen voorspellen wie zal reageren op autoantilichaamafbrekende therapieën.

4. Autoantilichaamproducerende cellen aanpakken met daratumumab

In een kleinschalig Noorse pilootstudie onder 10 personen met matige tot ernstige ME/cvs werden de effecten geëvalueerd van daratumumab, een synthetisch antilichaam dat zich richt op plasmacellen (de cellen die antilichamen aanmaken). Prof. dr. Scheibenbogen benadrukte dat uit het onderzoek bleek dat:

“Indrukwekkende klinische respons” bij zes van de tien patiënten, met een “snelle verbetering” in SF-36 fysieke functie. Degenen die meerdere herhaalde behandelingen kregen, waren “weer helemaal de oude”.
Degenen die niet goed reageerden, hadden de laagste niveaus van naturalkillercellen (NK-cellen). Ze suggereerde dat het gebrek aan respons op de behandeling te wijten zou kunnen zijn aan lage NK-cellen of dat deze personen helemaal geen autoantilichaam-gemedieerde ziekte hadden.

Conclusie

Prof. dr. Scheibenbogen verklaarde vol vertrouwen: “We hebben bewijs voor een rol van autoantilichamen bij langdurige covid en ME/cvs.” Bovendien zijn er aanwijzingen dat antilichaamgerichte therapieën effectief zijn (bij een subgroep) en dat er mogelijk een specifiek B-celkenmerk is dat de respons op de behandeling kan voorspellen. Daarom gelooft zij dat autoantilichaamgerichte therapieën veelbelovend zijn als effectieve behandeling voor de autoimmuunsubgroep van langdurige covid en ME/cvs.

Belangrijke overwegingen

Hoewel het onderzoek naar auto-immuniteit bij ME/cvs en langdurige covid bemoedigend is, bevindt het zich nog in een vroeg stadium. Veel studies zijn kleinschalig en twee van de besproken studies naar antilichaamoverdracht zijn nog preprints, wat betekent dat de interpretatie van hun bevindingen extra voorzichtigheid vereist. Het lijkt erop dat niet alle personen met ME/cvs en/of langdurige covid een door autoantilichamen gemedieerde ziekte hebben, en het is nog niet duidelijk of autoantilichamen direct symptomen veroorzaken of een gevolg zijn van de ziekte. Veelbelovende biomarkers en therapieën moeten eerst in grotere, langdurige studies worden getest voordat ze routinematig kunnen worden toegepast. Niettemin bieden het groeiende aantal consistente bevindingen en de verbeteringen die bij sommige personen worden waargenomen, voorzichtige maar oprechte hoop op meer gerichte behandelingen in de toekomst.

Auto-immuniteit bij ME/cvs en long covid

Auto-immuniteit = het immuunsysteem dat verkeerdelijk de eigen cellen/weefsels van het lichaam aanvalt met de hulp van autoantilichamen. Dit kan een rol spelen in een subgroep van personen met ME/cvs en/of long covid. Prof. Dr. Scheibenbogen beschreef:

Autoantilichamen bij ME/cvs en long covid

Hogere niveaus van GPCR-gekoppelde autoantilichamen, die correleren met de ernst van de symptomen
Autoantlichamen tegen zenuwen
Sommige autoantilichamen correleren met hersenveranderingen en pijn

EBV kan autoantilichamen triggeren

Het immuunsysteem kan per ongeluk menselijke eiwitten aanvallen die op EBV-eiwitten lijken.

Antilichaamgerelateerde behandelingen zijn veelbelovend

Rituximab (vermindert antilichaamproducerende cellen)
IgG-antilichaamtherapie
Immunoadsorptie (verwijdert antilichamen)
Daratumumab (vermindert antilichaamproducerende cellen)
Niet alle patiënten reageren op behandeling, auto-immuniteit lijkt slechts een subgroep te treffen
Onderzoek is aan de gang en studiegroottes/studieomvang zijn klein, maar bieden de eerste resultaten voor doelgerichte therapieën.