Simon McGrath, ME/CFS Research Review, 22 maart 2018
In een notendop: PACE analyseren op de manier die de auteurs oorspronkelijk beloofden te doen, toonde aan dat cognitieve gedragstherapie (CGT) en graduele oefentherapie (GET) niet veel verbetering gaven in zelfgerapporteerde fysieke functie en vermoeidheid en niet leidden tot herstel. Zelfs de zeer beperkte zelfgerapporteerde vooruitgang in deze ongeblindeerde studie zijn allicht bedrieglijk omdat ze niet ondersteund worden door betekenisvolle vooruitgang in objectieve metingen, zoals fitheid. De zelfgerapporteerde positieve effecten lijken ook niet aan te houden. We hebben nu biomedisch onderzoek nodig om het pad te effenen voor doeltreffende behandelingen
Onderzoekers en patiënten wijzen al jaren op problemen met de PACE-studie. Een nieuwe paper gaat verder door de ruwe data opnieuw te analyseren om de resultaten te geven zoals de studieauteurs het oorspronkelijk aangegeven hadden, voordat ze opteerden voor soepelere maatstaven van succes. De nieuwe paper, die in het wetenschappelijk tijdschrift BMC Psychology gepubliceerd werd, beschrijft ook alle gebreken van de PACE-studie op één plaats.
Carolyn E. Wilshire, Tom Kindlon, Robert Courtney, Alem Matthees, David Tuller, Keith Geraghty en Bruce Levin
Dr. Carolyn Wilshire
Het is afkomstig van een team onder leiding van onderzoekspsycholoog Dr. Carolyn Wilshire en ook een professor biostatistiek en verschillende onderzoekers-patiënten, die elk een reeks publicaties op hun naam hebben staan. Alem Matthees, wiens lange strijd met de PACE-auteurs voor Vrijheid van Informatie zorgde voor de vrijgave van de onderliggende data, is een van de coauteurs.
Het nieuwe werk, dat gebruik maakt van de originele analysemethode zoals gepubliceerd in het studieprotocol, onthulde resultaten die veel minder indrukwekkend waren dan degenen die gepubliceerd werden door de PACE-auteurs.
Hoe de resultaten van PACE er echt uitzagen
“We suggereren dat deze bevindingen aantonen dat CGT of GET, wanneer toegevoegd aan [standaard medische zorg], een doeltreffende behandeling is voor chronisch vermoeidheidssyndroom”
Geschreven door auteurs van de PACE-studie in The Lancet, 2011
In 2007, terwijl de PACE-studie nog steeds patiënten aan het behandelen was, publiceerden de auteurs hun protocol voor de studie, waarin precies werd uiteengezet hoe ze de studie zouden uitvoeren en hoe ze succes zouden meten. De focus lag op scores van vragenlijsten die ingevuld zouden worden door patiënten die hun vermoeidheid en fysiek functioneren quoteerden. De belangrijkste succesmaat werd vastgesteld als het aandeel aan patiënten dat substantieel verbeterde op vlak van vermoeidheid, fysiek functioneren, of beiden.
Vlak voordat de gegevens geanalyseerd werden, beslisten de auteurs echter om over te schakelen naar een andere maatstaf waardoor succes effectief makkelijker bereikt kon worden. In plaats van te kijken naar hoe veel patiënten verbeterden, vroegen ze of verschillen in gemiddelde scores tussen therapiegroepen groter waren dan een eerder bescheiden “klinisch bruikbaar” cijfer (in essentie, alles hoger dan de minimum mogelijke verbetering voor scores voor vermoeidheid of fysiek functioneren). Ze publiceerden dan de resultaten, maar publiceerden niet de in het protocol gespecificeerde resultaten, wat betekende dat niemand de impact kon zien van het verwisselen van de uitkomstmaten.
De nieuwe analyse door Wilshire et al. heeft dat rechtgezet. Het vond dat, volgens de protocoldefinitie van verbetering, slechts 20% van CGT- en 21% van GET-patiënten verbeterden op zowel vermoeidheid als fysiek functioneren. Het CGT-resultaat was zelfs niet statistisch significant in vergelijking met controles nadat de passende correcties aangebracht werden voor meerdere vergelijkingen (noodzakelijk om het risico van toevalsbevindingen tegen te gaan). Het resultaat voor GET was statistisch significant met behulp van de correctiemethode die uiteengezet was in het statistisch analyseplan (dat zelf jaren na het protocol gepubliceerd werd). Maar met behulp van de correctiemethode zoals aangegeven door het protocol, bereikte zelfs het GET-resultaat geen statistische significantie.
Dus het leek erop dat volgens de analyse uiteengezet in het protocol, noch CGT noch GET leidden tot significant meer patiënten die verbeterden op zowel vermoeidheid als functioneren.
Hoewel de PACE-auteurs de primaire uitkomstmaat veranderden naar verschillen in gemiddelde score tussen groepen, publiceerden ze ook “verbeterings”percentages met behulp van hun nieuwe, afgezwakte definitie van verbetering. De grafiek hieronder vergelijkt de verbeteringspercentages van het protocol van de paper van Wilshire et al. met deze die oorspronkelijk gepubliceerd werden in The Lancet. Het toont aan dat door de veranderingen aan de definitie van verbetering de percentages ruwweg verdrievoudigd werden.
De nieuwe analyse keek ook naar de minder belangrijke maatstaf van het aandeel van patiënten dat verbeterde op vermoeidheid of functioneren apart, in plaats van op beiden. Hieruit bleek dat beduidend meer CGT-patiënten verbeterden dan controlepatiënten voor vermoeidheid, maar niet voor functioneren. Voor GET was er een significant verschil voor functioneren, maar niet voor vermoeidheid.
De situatie met “herstel” is zelfs nog slechter dan voor “verbeterden”. De PACE-auteurs hebben resultaten gepubliceerd die aantonen dat een vijfde van de GET- en CGT-patiënten “herstelden”, maar slecht nadat de doelpalen verzet werden naar halverwege het veld.
Het protocol heeft bijvoorbeeld de hersteldrempelwaarde voor fysiek functioneren vastgesteld op een score van 85 op een maximaal mogelijke 100 (‘100’ staat voor goed, gezond functioneren en ‘0’ voor zeer slecht functioneren). Maar die hersteldrempelwaarde werd vervolgens teruggebracht naar net onder de 60 – lager dan de score van 65 die een zodanig slecht fysiek functioneren aangeeft dat een score gelijk of lager hieraan, patiënten kwalificeerde om deel te nemen aan de studie. Ter vergelijking: patiënten met congestief hartfalen klasse II hebben een gemiddelde score van 57. Geen patiënt of arts zou dit niveau van fysiek functioneren beschouwen als zijnde hersteld.
Herstelpercentages die gebruik maken van de protocoldefinitie, waren veel lager en niet statistisch beter voor CGT of GET dan voor controles, zoals aangetoond in de grafiek hieronder. De nieuwe resultaten maken het duidelijk dat CGT en GET niet tot herstel van deze ziekte leiden.
Een andere nieuwe analyse in de paper van Wilshire et al. onderzocht een aspect van PACE’s follow-upresultaten op lange termijn die nog niet eerder werden onderzocht. De follow-upresultaten op lange termijn werden in 2015 gepubliceerd en toonden geen verschil tussen de groepen. Toen argumenteerde PACE dat dit betekende dat de voordelen van CGT en GET behouden bleven en dat patiënten in de controlegroep deze groepen hadden bijgebeend, omdat tegen die tijd een aantal patiënten uit de controlegroep ook CGT en GET gekregen had.
Maar de nieuwe paper haalt deze optimistische bewering netjes uit elkaar door data van die patiënten te analyseren die geen verdere therapie kregen na de studie – en ook hier had de controlegroep de CGT- en GET-groepen bijgebeend. Het bewijsmateriaal toont aan dat zelfs de bescheiden winst in zelfgerapporteerde vermoeidheid en fysiek functioneren niet bleef duren.
Wat had er met de PACE-resultaten moeten gebeuren?
De paper van Wilshire et al. benadrukt twee fundamentele problemen met het veranderen van de analyses van wat gespecificeerd was in het protocol van PACE. Het eerste probleem was dat ze substantiële wijzigingen maakten zonder solide rechtvaardiging, en het tweede was dat ze nooit de resultaten gepubliceerd hebben met behulp van de analyses die ze oorspronkelijk beloofd hadden.
Zoals de paper opmerkt, en hoewel de stuurgroep van de studie de veranderingen goedkeurde, is het niet duidelijk waarom de PACE-auteurs plots besloten dat hun geplande maatstaf “moeilijk te interpreteren zou zijn, en ons niet in staat zou stellen om onze primaire vragen van doeltreffendheid naar behoren te beantwoorden.” Ze dachten daar duidelijk anders over toen ze hun gedetailleerde protocol drie jaar eerder publiceerden.
Wilshire et al. beargumenteren dat het belangrijk was om de resultaten te publiceren zoals uiteengezet in het protocol, wat de PACE-auteurs nog steeds de vrijheid zou hebben gegeven om gevoeligere methoden te gebruiken om kleinere veranderingen in uitkomsten te onderzoeken.
De centrale fout: zelfgerapporteerde uitkomsten in een niet-geblindeerde studie
De definitie van wie aangemerkt werd als een “verbeterde”, was gebaseerd op zelfgerapporteerde metingen, en “herstel” was ook grotendeels hierop gebaseerd. Maar PACE was een ongeblindeerde studie waarin patiënten wisten of ze de actieve behandeling kregen of niet. In een geneesmiddelenstudie zou het onaanvaardbaar zijn voor de onderzoekers om terug te vallen op de patiënten hun zelfbeoordelingen als de patiënten wisten of ze het nieuwe geneesmiddel kregen of een controlepil, omdat deze zelfbeoordelingen beïnvloed zouden worden door de verwachtingen van de patiënt.
Wilshire et al. stellen dat patiënten die CGT of GET kregen, hoge verwachtingen kregen als onderdeel van hun therapie. Patiënten die CGT kregen, werden ervan verzekerd dat het een ‘krachtige’ en ‘doeltreffende’ therapie was, terwijl GET-patiënten te horen kregen dat het ‘een van de meest doeltreffende therapiestrategieën was die momenteel bekend zijn’. Beide groepen werden ervan verzekerd dat het trouw blijven volgen van hun therapie tot volledig herstel kon leiden. Dit had waarschijnlijk invloed op hoe patiënten vragen beantwoordden over hoe ze zich voelden na behandeling.
Omdat de aard van de therapieën betekende dat het niet mogelijk was om PACE op een geblindeerde manier uit te voeren, was het van cruciaal belang om de resultaten van zelfrapportage te vergelijken met de objectieve resultaten, zoals fitheid en wandelafstand. Maar dat gebeurde niet.
De originele Lancet-paper bevatte resultaten voor een test die mat hoe ver patiënten konden wandelen in zes minuten, wat aantoonde dat CGT-patiënten er niet in slaagden te verbeteren na een jaar therapie, ondanks een bescheiden positief effect in zelfgerapporteerde metingen. Ondertussen konden GET-patiënten 67m verder stappen dan toen ze de therapie startten, maar zoals Wilshire et al. aangaven, is dit minder dan de helft van de verbetering die gevonden werd in een studie van een steekproef van patiënten met hartfalen klasse II na slechts drie weken graduele oefentherapie.
Resultaten van fitheid onthulden helemaal geen positieve effecten voor zowel CGT als GET. Evenmin was er verbetering voor beide groepen in de uren die patiënten in staat waren te werken, en iets meer patiënten kregen een ziekte-uitkering aan het einde van de studie dan aan de start.
Er waren geen betekenisvolle objectieve positieve effecten voor patiënten noch na CGT, noch na GET, ondanks positieve effecten in zelfgerapporteerde uitkomsten. Wilshire et al. merken op dat dit patroon exact is wat je zou verwachten van een niet-geblindeerde studie van therapieën die geen echt effect hadden:
“[de] bevinding van de studie kan niet veilig worden gebruikt om gedragsinterventies voor chronisch vermoeidheidssyndroom te ondersteunen.”
Hoofdauteur Wilshire, gezegd in 2018
Kijken naar de toekomst
Deze indrukwekkende nieuwe paper toont aan dat de veranderingen aan de analysemethoden leidden tot meer flatterende resultaten voor de PACE-studie voor zowel primaire uitkomsten als herstel. Het bevestigt dat op lange termijn zelfs zelfgerapporteerde uitkomsten niet beter zijn met CGT en GET. En het toont hoe verhoogde verwachtingen van succes bij patiënten die CGT en GET krijgen, allicht verklaart waarom de zelfgerapporteerde positieve effecten niet overeenkwamen met de objectieve.
Dit leidt tot een opmerkelijke situatie: de PACE-studie beoogde de doeltreffendheid van therapieën aan te tonen die expliciet gebaseerd zijn op het idee dat ME/CVS in stand gehouden wordt door onjuiste ziekteovertuigingen en gedragingen van patiënten. In plaats daarvan toonde het aan dat deze benaderingen, CGT en GET, weinig of geen voordelen opleveren voor patiënten.
De paper concludeert dat “de tijd gekomen is om elders te kijken voor doeltreffende behandelingen,” en wees op biomedische studies gefinancierd door de National Institutes of Health in de VS. Het is inderdaad tijd om de biologische oorzaken van deze ziekte te vinden en zo het pad te effenen voor de doeltreffende behandelingen die patiënten nodig hebben.
Jammer genoeg stierf Robert Courtney, een van de onderzoeker-patiënten die coauteur was van deze nieuwe paper, terwijl ze in druk was. ME-patiënten publiceerden een eerbetoon aan hun vriend Bob.
© Simon McGrath. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
Lees ook
