Een pleidooi voor behandeling met IVIG voor ME/cvs, fibromyalgie, dunnevezelneuropathie en POTS: IVIG#3

Cort Johnson, Health Rising, 13 september 2018

“Het komt erop neer dat we dit hele gebied opnieuw moeten bekijken en goede klinische studies moeten aanmoedigen.” Dr. Nancy Klimas

Dit artikel is het laatste van een driedelige reeks over intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) geïnspireerd door mijn bezoek aan de Conferentie over dysautonomie in 2018 in Nashville, Tennessee.

• Een succesverhaal over de behandeling van ME/cvs & POTS met intraveneuze immunoglobulinen IVIG #1
• Zijn ME/cvs, POTS en fibromyalgie auto-immune dysautonomieën? IVIG #2
• Een pleidooi voor behandeling met IVIG bij ME/cvs, fibromyalgie, dunnevezelneuropathie en POTS: IVIG #3

IVIG is een zeer duur, maar vaak voorgeschreven immunomodulerend geneesmiddel dat veel gebruikt wordt bij auto-immuniteit en immuundeficiëntie. Het artikel onderzoekt de bewijsbasis voor IVIG bij ME/CVS, fibromyalgie en POTS en kijkt naar de toekomst om te zien welke mogelijkheden er kunnen zijn.

Ik vroeg ME/CVS-experts naar hun gebruik van IVIG bij ME, CVS & FM en deed een literatuuronderzoek. Vier experten antwoordden: Dr. Lapp, Dr. Sivieri, Dr. Klimas en Dr. Levine. Dr. Lapp en Dr. Sivieri stuurden korte antwoorden en Dr. Klimas en Dr. Levine – beiden duidelijk erg geïnteresseerd in dit geneesmiddel – stuurden antwoorden van een aantal pagina’s lang . Dr. Klimas, een immunoloog, bood zowel een historisch als een actueel overzicht van het gebruik van het geneesmiddel bij ME/cvs.

Over behandeling met intraveneuze immunoglobulinen (IVIG)

IVIG, dat beschikbaar is sinds de jaren vijftig, bevat enorme hoeveelheden gammaglobulinen of antistoffen die verzameld worden uit het plasma van minsten duizend gezonde donoren. (Dr. Schofield merkte in haar video echter op dat het waarschijnlijk van vele duizenden meer komt.) Het filteren van het plasma om de antistoffen te verkrijgen en de IVIG te produceren, duurt meer dan negen maanden.

Dr. Klimas denkt dat het samenbrengen van IVIG uit een grote populatie het een “enorm voordeel” geeft. Als een infectie het probleem is, dan is de potentiële bescherming die het product biedt, zo compleet dat je niet noodzakelijk hoeft te weten welk virus aanwezig is – je hoeft alleen maar je immuunfunctie op te krikken met het product.

IVIG is een bloedproduct dat gebruikt wordt om infecties te bestrijden, de immuunfunctie te versterken of ontstekingen te temperen bij mensen met inflammatoire, auto-immune of neurologische ziekten zoals het syndroom van Guillain-Barré, lupus, multiple sclerose en anderen. Mensen met immunoglobulinedeficiëntie (lage niveaus van immunoglobulinen of subklassen van immunoglobulinen) die terugkerende infecties hebben, komen in aanmerking voor IVIG.

IVIG, dat eerst gebruikt werd om het immuunsysteem van mensen met immuundeficiëntiestoornissen te versterken, wordt nu meestal gebruikt als een anti-inflammatoire behandeling om auto-immuunziekten te bestrijden. Het word bij vrijwel elke auto-immuunziekte gebruikt. Dr. Klimas rapporteerde dat de lijst van ziekten die behandeld worden met IVIG elk jaar langer en langer wordt. IVIG heeft een voordeel ten opzichte van enkele van de monoklonale behandelingen die gebruikt worden in auto-immuunziekten omdat het veiliger is en niet immuunonderdrukkend.

Het wordt ook gebruikt als laatste redmiddel bij een aantal aandoeningen.

Drie types gammaglobulineproducten

Gammaglobulinen kunnen op drie verschillende manieren toegediend worden – via infusie (IVIG), subcutaan en intramusculair.

Intraveneuze gammaglobulinen (IVIG) – De meest gebruikte vorm van gammaglobulinen wordt intraveneus toegediend, meestal eenmaal per maand, maar soms wekelijks. Als het maandelijks toegediend wordt, zullen IgG-niveaus stijgen en dan dalen, en zal het dus geen volledige maand doorwerken.

Subcutane gammaglobuline – Eén voordeel van het subcutane product is de mogelijkheid om het zelf toe te dienen. Dr. Lapp wees erop dat je het zelfs in je koffer kan steken en op reis kan gaan. Het feit dat het stabiele niveaus van immunoglobulinen produceert, maakt het waarschijnlijk doeltreffender bij mensen die last hebben van infecties. Dr. Levine meldde dat ze enkele van haar patiënten deed overschakelen naar wekelijkse subcutane injecties met Hizentra om tot gelijkere niveaus aan gammaglobulinen in hun bloedbaan te komen.

De subcutane vorm wordt meestal gebruikt om immuniteit te herstellen en infecties te bestrijden, maar Dr. Klimas rapporteert dat voor mensen met auto-immuunziekten een enkelvoudige hoge dosis intraveneuze infusie gevolgd door wekelijkse lage dosis subcutane injecties ook doeltreffend kan zijn.

Intramusculaire gammaglobuline – wordt niet vaak gebruikt. In de eerste tien jaar van haar carrière (jaren ’80 en begin jaren ’90) rapporteerde Dr. Klimas echter dat ze veel IM-gammaglobuline gebruikte en haar klinische indruk was dat het heel goed werkte. Tijdens de Golfoorlog (1991) echter kocht het leger alle beschikbare IM-gammaglobuline op en het was verschillende jaren niet meer te verkrijgen. Toen het terug op de markt kwam, was het onbetaalbaar geworden.

Hoewel intramusculaire gammaglobuline minder duur is dan intraveneuze gammaglobulines, kan ze het toch maar zelden krijgen. Ze vindt IVIG of het even dure subcutane product gemakkelijker te verkrijgen.

Merk

IVIG wordt geproduceerd door een aantal bedrijven dat verschillende merken IVIG maakt. Omdat de IVIG-merken op zoveel verschillende vlakken kunnen verschillen (concentraties, formule, osmolaliteit, productstabilisatoren, natriumconcentratie, anti-infectieactiviteit, hoeveelheid IgA en pH) kan het soms belangrijk zijn om de patiënt te koppelen aan het juiste merk van IVIG.

Dr. Levine geeft de voorkeur aan Gammagard. Dr. Klimas rapporteerde dat de verzekeringsmaatschappij meestal het merk beslist en haar ervaring is dat de resultaten over het algemeen vergelijkbaar zijn voor alle merken.

Doseringsschema en veiligheid

IVIG wordt gewoonlijk om de paar weken gegeven, moet vaak continu gegeven worden (het biedt geen genezing) en het is ongelooflijk duur (het kan 100.000$ per jaar kosten). Het risico op aseptische meningitis is laag maar verhoogd bij patiënten met auto-immune dysautonomie. Dat probleem kan verlicht worden door lagere infusiesnelheden en hydratatie. Bloedklonters en niertoxiciteit zijn twee andere zeldzame complicaties.

Er bestaan twee doseringsschema’s: een lage dosis voor patiënten met lage antistoffenniveaus (immuundeficiëntie) en een hogere dosis voor patiënten met auto-immune dysautonomie die de extra antistoffen in de hooggedoseerde IVIG nodig hebben om de slechte ziekteverwekkers te verdrijven.

Schofield start gebruikelijk met 1 gram per kilogram bij haar auto-immuunpatiënten, en dat is meestal genoeg, maar ze kan tot twee gram per kilogram maandelijks gaan.

Schofield waarschuwde dat het belangrijk is dat IVIG traag gegeven wordt en dat er intensieve hydratatie gebruikt wordt bij haar POTS-patiënten. Ze start over het algemeen met ¼ g per kilogram en drijft dit op tot 1g/kg in één keer. (Sommige patiënten pieken aan 1/2g per kilogram. Ze waarschuwde om nooit IVIG en vloeistoffen tegelijkertijd te geven.)

Schofield en Dr. Klimas waren het erover eens dat bij ME/cvs (waar IgG1 en IgG3 – die virussen bestrijden – belangrijker zijn), wekelijkse injecties hoogstwaarschijnlijk nodig zijn om constante antivirale bescherming te verzekeren bij sommige patiënten, omdat de halfwaardetijd van deze antistoffen korter is.

Waarom IVIG werkt als het werkt

Veel verschillende hypotheses hebben geprobeerd het succes van IVIG’s te verklaren. Eén idee is dat het ervoor zorgt dat autoantistoffen niet meer binden aan hun doel. Een andere is dat het bindt aan autoreactieve B-cellen, en hun productie van gevaarlijke autoantistoffen stopzet. Nog een andere is dat het de afbraak van pathogene antistoffen versnelt of dat het complementeiwitten (C3b, C4b) wegvaagt voordat ze weefselschade kunnen veroorzaken. Al deze hypotheses kunnen eigenlijk kloppen voor verschillende ziekten.

IVIG bij ME/cvs

Studies

Aanzienlijke interesse in gammaglobuline resulteerde in verschillende klinische studies in de jaren negentig, met gemengde resultaten. Een placebogecontroleerde blinde studie van Peterson uit 1990 met 33 personen vond uitgebreid bewijs van immunoglobulinedeficiënties. Ondanks het herstellen van enkele van de deficiënties vond de zes maand durende proef met IVIG die maandelijks gegeven werd, geen bewijs van significante verbetering.

Hickie et al. vond verbeterde stemming en immuunfunctie in een kleinere studie met IVIG uit 1992 en een placebogecontroleerde studie van Lloyd uit 1990 vond significante verbetering bij bijna 40% van de patiënten waarbij velen terug aan het werk gingen en andere activiteiten konden hervatten. Een grotere vervolgstudie van Lloyd uit 1997 met 99 personen was echter niet succesvol, evenals een kleinere Amerikaanse studie die gericht was op IgG-deficiënte personen. De Lloyd-studie, de grootste die ooit uitgevoerd is bij ME/cvs, vond echter een hoge mate van bijwerkingen en rapporteerde dat “intraveneuze immunoglobulinen niet aangeraden kunnen worden als een therapie voor de behandeling van CVS. Een beter begrip van de pathofysiologie van deze aandoening is nodig voordat er een doeltreffende behandeling ontwikkeld kan worden.”

Dr. Klimas wees echter op twee flagrante problemen met de studie. Ten eerste bevatte het auto-immuunpatiënten (die een hoge dosis krijgen) en het gebruikte een product van lage kwaliteit, dat wegens onzuiverheden uiteindelijk van de markt werd gehaald. Als de dosis lager was geweest en een ander product was gebruikt, was de uitkomst mogelijk anders geweest. Plus de proef duurde maar drie maanden.

Dr. Klimas gelooft dat de editoriaal van Stephen Straus uit 1997, “Intravenous Immunoglobulin Treatment for the Chronic Fatigue Syndrome” [Intraveneuze immunoglobulinebehandeling voor het chronisch vermoeidheidssyndroom], gepubliceerd in het American Journal of Medicine, effectief een einde maakte aan de klinische studies naar IVIG voor ME/CVS. De studie naar IVIG van Rowe uit 1997 aan de andere kant vond significante functionele verbetering net als haar vervolgstudie na 5 jaar. Rowes vervolgstudie na 5 jaar werd gerapporteerd in een publicatie (Journal for Chronic Fatigue Syndrome) die helaas niet opgenomen werd in medische indexen zoals PubMed en daardoor niet wijd werd verspreid .

In 2003 rapporteerde Jonathan Kerr dat behandeling met IVIG in drie gevallen van met parvovirus geassocieerde ME/CVS leidde tot het verdwijnen van symptomen, verbeterd functioneel vermogen en genormaliseerde cytokinetesten. Een casusverslag uit 2005 van een jonge jongen die leed aan met parvovirus geassocieerde ME/CVS en behandeld werd met IVIG had hetzelfde resultaat. Een casusverslag uit 2015 van een ME/CVS-patiënt met een gedocumenteerde parvovirusinfectie vond echter dat IVIG een paradoxaal effect had, met verhoogde virale replicatie en symptomen.

Auto-immuniteit, inflammatie en ME/CVS

Dr. Levin rapporteerde dat de bevindingen van antilichamen tegen de receptoren op de bloedvaten in een subgroep van ME/CVS-patiënten de deur kan openen voor deze patiënten om behandeld te worden voor “auto-immune autonome gangliopathie”. In verschillende centra zijn er studies aan de gang om de doeltreffendheid van IVIG’s bij deze patiënten te bepalen. Als de resultaten positief zijn, zou dat de deur moeten openen voor het gebruik van IVIG bij ME/CVS-patiënten met hoge niveaus van deze antistoffen. Het Duitse labo CellTrends is het enige labo dat deze testen op dit moment uitvoert.

Dr. Levine rapporteerde dat een andere mogelijk nuttige diagnose die toegang kan geven tot IVIG-behandeling “inflammatoire neuropathie” is (brandend gevoel, pijn, tintelingen in de ledematen en soms verlies van reflexen en/of abnormale respons bij een EMG) die gevalideerd is door een neuroloog. (Het doseringsschema voor inflammatoire neuropathie is een beetje hoger en frequenter (1-2 g/kg voor een vrouw van 50kg of 50 tot 100g dagelijks, twee dagen op rij elke 2-3 weken voor een totaal van vijf of zes doses.)

Dr. Klimas is van mening dat gammaglobuline een twee-in-één-optie zou kunnen bieden voor één groep patiënten: ME/CVS-patiënten met een immuundeficiëntie en virale reactivatie maar die ook een auto-immuunaandoening hebben.

Zie hieronder voor auto-immuundiagnoses die in de toekomst sommige mensen met ME/CVS kunnen helpen om IVIG te krijgen.

Doeltreffendheid

IVIG lijkt op veel andere geneesmiddelen/behandelingen voor ME/CVS. Sommige mensen – waarschijnlijk een klein percentage – reageren heel goed, een grotere groep reageert matig goed, en sommigen reageren helemaal niet. Dr. Sivieri heeft eerder gerapporteerd dat IVIG doeltreffend kan zijn, maar gelooft dat het het best werkt wanneer het toegediend wordt binnen een totaal behandelingsparadigma.

Volgens de ervaring van Dr. Levine is gammaglobuline die ofwel intraveneus ofwel subcutaan gegeven wordt, een matig doeltreffende behandeling bij ME/CVS-patiënten die frequent aan een infectie van de bovenste luchtwegen lijden of die chronische griepachtige symptomen ervaren. Als infecties een probleem zijn, zal ze soms de infusiefrequentie verminderen (tot elke zes weken) tijdens de zomermaanden.

Doeltreffendheid van IVIG zou moeten verbeteren als de auto-immune subgroepen in ME, CVS, FM en POTS duidelijker worden en er doelgerichter gewerkt kan worden.

Terugbetaling krijgen [situatie voor de VS, n.v.d.r.]

Alle experts waren het erover eens dat verzekeringsmaatschappijen bewijs van een immuundeficiëntie en actieve infecties willen zien. Dr. Lapp meldde dat hij slechts een klein aantal patiënten had die dit product krijgen omdat verzekeringsmaatschappijen alles op alles zullen zetten om niet te hoeven betalen. Evenzo schreef Dr. Sivieri dat terwijl hij “nog steeds behoorlijk veel IVIG gebruikt”, het in zijn ervaring moeilijker en moeilijker wordt om terugbetaling te krijgen van verzekeringsmaatschappijen. Als de trend zich verderzet, maakt hij zich zorgen dat IVIG een “verloren” behandeling wordt.

Dr. Levine rapporteert dat verzekeringsmaatschappijen meestal testresultaten willen die aantonen dat een persoon zijn immuunsysteem niet gestimuleerd wordt door een vaccinatie. Als de immuunboost niet gezien wordt, wordt de patiënt gediagnosticeerd met common variable immunodeficiency (CVID) en kan deze in aanmerking komen om maandelijks IVIG-infusies te krijgen.

Hoewel “dode” vaccins minder problematisch lijken dan levende vaccins bij ME/CVS, kan het toedienen van elk soort vaccin aan een ME/cvs-patiënt problematisch zijn. Aangezien verzekeringsmaatschappijen besloten hebben dat de vaccintest de gouden standaard is voor terugbetaling, is het moeilijk om het via andere routes geregeld te krijgen.

Als je de vaccinatietest niet kan doen, is Dr. Levines ervaring dat je, om terugbetaling te krijgen van de verzekering, ten minste vier jaarlijkse episodes moet hebben van sinusitis, bronchitis of andere infecties die het gebruik van antibiotica vereisen. (Een aanval van sinusitis kan bij sommige mensen een terugval veroorzaken en IVIG kan dat tegenhouden.) Ze merkte op dat verzekeringsmaatschappijen soms zelfs aankoopbewijzen [BVAC in België, n.v.d.r.] voor antibiotica van de apotheek vragen om aan te tonen dat patiënten deze voorschriften gebruikt hebben.

Bewijs vinden van auto-immuniteit (auto-immune polyneuropathie, auto-immune autonome gangliopathie) is een andere optie die de komende jaren tevoorschijn kan komen.

Als je ME/cvs of fibromyalgie hebt, blijf lezen! Het volgende deel van de tekst kan van toepassing zijn op jou.

IVIG voor dunnevezelneuropathie (polyneuropathie)

Het onvermoeibaar testen van deze families op behandelbare oorzaken van de chronische pijn van hun kinderen, heeft de schat aan data gegenereerd die hier geanalyseerd wordt. Oaklander en Klein

Dr. Oaklander rapporteerde enkele veelbelovende resultaten met behulp van IVIG bij kinderen met een vermoedelijke diagnose van dunnevezelpolyneuropathie (DVPN), bv. dunnevezelneuropathie (DVN). DVPN of DVN is gedocumenteerd bij fibromyalgie en is gedocumenteerd bij ME/cvs. (Zowel Dr. Systrom als Dr. Kaufman hebben het uitgebreid gevonden bij ME/cvs; Systrom zal er waarschijnlijk binnenkort over rapporteren in een studie.)

Bevindingen van een dunnevezelneuropathie kunnen iemands kansen vergroten om IVIG te krijgen.

Deze groep had zeker veel overeenkomstig met ME, CVS, FM, FM, POTS of EDS. Het meest voorkomende “label’ dat op deze patiënten geplakt werd, was fibromyalgie. Anderen kregen een van de labels op de lange lijst van ziekten of aandoeningen geassocieerd met dit ziektecomplex: “functionele stoornis”, “centrale sensitisatie”, chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs), POTS, prikkelbaredarmsyndroom, migraine, chronische hoofdpijn, EDS, myofasciale pijnsyndroom en chronische (therapieresistente) Lyme. Bijna 70% van de deelnemers waren geïnvalideerd. Eenenzestig procent schreef het begin van hun ziekte toe aan een infectie of letsel waar alles mee begonnen was.

IVIG werd geprobeerd bij acht patiënten die niet reageerden op corticosteroïden of die langdurige behandeling nodig hadden. Drie reageerden niet, maar vijf ervaarden significante verbetering, waaronder, bij degene die getest werden, verbetering op autonome testen (tilt, valsalva, hartslagvariabilteit)

Auto-immune DVPN (AiDVPN)

Oaklanders grote studie naar IVIG die de aandoening nu “auto-immune DVPN (aiDVPN)” noemt, vond dat 74% van de deelnemers zichzelf ‘beter’ voelden en hun neurologen zeiden dat 77% van hen goed op IVIG reageerden. Bijna 40% rapporteerde dat ze “sterk verbeterd” waren. Tien procent rapporteerde dat ze slechter waren geworden. Om een of andere reden reageerden mannen spectaculair met 100% verbeteringspercentages terwijl vrouwen 61% verbeteringspercentages hadden.

Zestien procent van de deelnemers kwam in een aanhoudende lange remissie terecht (gemiddeld 20 maanden). De studie probeerde interessant genoeg eerst de hoogst voorgestelde dosis (1.3-2g/kg/weken) en titreerde dan naar beneden, indien nodig. Het duurde ook langer dan veel studies (ten minste 3 maanden).

Slechts een vierde van de deelnemers had een “systemische” auto-immuundiagnose (hoge ANA-titers) terwijl drie kwart een dunnevezelauto-immuniteit had die beperkt was tot de dunne zenuwvezels in het lichaam (en zouden niet opgepikt worden met standaard bloedtesten).

Behalve voorbijgaande infusiereacties (hoofdpijn, misselijkheid, griepachtige symptomen, stijve nek) die vaak voorkwamen (60%) en aangepakt konden worden door lagere infusiesnelheden, voldoende hydrateren van patiënten etc., waren er niet veel bijwerkingen.

De auteurs verzekerden dat hun resultaten “impliceren dat een aiDVPN veel vaker voorkomt dan wordt aangenomen” en “sterk bewijs biedt dat medische verzekeraars niet langer routinematig zouden mogen weigeren om te betalen voor een IVIG-behandeling van aiDVPN.”

De gegevens roepen duidelijk op tot een grote placebogecontroleerde studie bij DVPN. Gezien de strenge classificatie van de patiënten zou een succesvolle grotere studie de deur kunnen openen voor de behandeling van een significante subgroep van ME-, CVS- of FM-patiënten met gedocumenteerde DVPN.

Fibromyalgie

In 2008 ontdekte Carol dat een derde van de fibromyalgiepatiënten een chronische demyeliniserende polyneuropathie hadden. Hij rapporteerde dat een korte behandeling met IVIG aanzienlijke verbeteringen gaf qua pijn, gevoeligheid en kracht.

Posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS)

Er zijn geen studies die de doeltreffendheid van IVIG bij POTS onderzocht hebben, maar Goodman rapporteerde goede resultaten op de conferentie van Dysautonomia International van 2018 en heeft recent een casusverslag gepubliceerd waarbij IVIG, naltrexone in lage dosis en antibiotica (voor SIBO) de POTS van een ernstig zieke patiënt oploste.

In 2018 financierde Dysautonomia International de eerste placebogecontroleerde pilootstudie ooit naar IVIG bij POTS. (De studie zit al vol maar als ze succesvol is, zal er een grotere studie opgezet kunnen worden.)

Conclusie

Pleidooien voor het gebruik van IVIG in het behandelen van ME, cvs, FM, POTS in de medische literatuur vermeldden meestal kleine klinische studies en casusverslagen. De bevindingen zijn gemengd met recenter gerichtere studies die positiever zijn, maar de studies zijn te klein en het ontbreekt ze aan strengere placebocontroles die nodig zijn opdat dokters het middel zouden voorschrijven of opdat verzekeringsmaatschappijen het zouden terugbetalen. Er zijn echter grotere studies op komst.

Suzi’s succesvolle IVIG-verhaal toont aan hoe doeltreffend het geneesmiddel kan zijn bij de juiste ME-, CVS- of POTS-patiënt. Wat IVIG echt spannend maakt, is een eventuele validatie van auto-immuunsubgroepen die de dunne zenuwvezels van de bloedvaten of mogelijk de mitochondriën in ME, CVS, FM en POTS aantast. Het opkomen van deze subgroepen zal waarschijnlijk resulteren in de herconfiguratie van de ziektegroep van ME, CVS, FM en POTS. Als studies naar IVIG bij auto-immune POTS en dunnevezelneuropathie succesvol zijn, zouden ze voor deze groepen de deur moeten openen voor meer terugbetaling van dit dure geneesmiddel door de verzekering.

Reeks over IVIG

• Een succesverhaal over de behandeling van ME/cvs & POTS met intraveneuze immunoglobulinen IVIG #1
• Zijn ME/cvs, POTS en fibromyalgie auto-immune dysautonomieën? IVIG #2
• Een pleidooi voor behandeling met IVIG bij ME/cvs, fibromyalgie, dunnevezelneuropathie en POTS: IVIG #3

Andere artikels van de Conferentie van Dysautonomie International

• Conferentie Dysautonomia International I (2018): dunnevezelneuropathie, POTS, MCAS en stimulatie van de nervus vagus
• Conferentie Dysautonomia International II (2018): heb je misschien lekkage van het ruggenmergvocht? Het perspectief van ME, CVS, POTS, FM.
• Conferentie Dysautonomia International Deel III: de auto-immune revolutie in POTS
• Conferentie Dysautonomia International (IV) – “Kleverig bloed” – antifosfolipidensyndroom, POTS, ME/cvs en fibromyalgie
• Stagnerende hypoxie – kruispunt tussen ME/cvs en hyperadrenerge POTS?
• Promise fulfilled – a new CFS/fibromyalgia practitioners steps up [Enkel in het Engels]

© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.