Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start

Door Russell Logan, Shoutout About ME, 09/06/2015

Noorse onderzoekers zijn begonnen met de Fase II trial van het kankermedicijn cyclofosfamide bij ME-patiënten.

Onder leiding van senior consultant Dr. Øystein Fluge and Prof. Olav Mella richt het team zich op patiënten die niet reageerden op Rituximab of terugvielen na een behandeling met Rituximab, een geneesmiddel dat de B-cellen vernietigt.

Veertig patiënten met matige tot ernstige myalgische encefalomyelitis (ME) (soms aangeduid als ME/CVS of chronisch vermoeidheidssyndroom) nemen deel aan de studie met cyclofosfamide, die in maart dit jaar begonnen is en gepland is te worden opgeleverd tegen september 2016.

Vijfentwintig deelnemers hebben voordien geen behandeling met rituximab gekregen, zijn ofwel rituximab non-responders, of zijn teruggevallen na een behandeling met rituximab.

Fluge en Mella’s werk brengt hoop voor miljoenen ME-patiënten wereldwijd. Hun onderzoek naar het gebruik van rituximab om ME te behandelen wordt als een ware doorbraak beschouwd na het succes met een eerdere studie uit 2011, en ze zijn – na een recente succesvolle studie met een onderhoudsdosering – momenteel bezig met een grote Fase III studie met rituximab bij 152 ME-patiënten die meer dan drie jaar zal duren.

Mella en Fluge zijn van mening dat ME een vorm van auto-immuunziekte is waarbij het lichaam aangevallen wordt door zijn eigen afweersysteem.

Patiënten in de cyclofosfamide studie werden geselecteerd op basis van de Canadese Consensus Criteria (2003) en die de ziekte minstens 2 jaar hebben.

In deze laatste studie zullen zes intraveneuze infusies met cyclofosfamide toegediend worden om de vier weken met een eerste dosis van 600 mg/m2 en vervolgens infusies aan 700 mg/m2.

Er wordt verwacht dat de bijwerkingen met zo’n dosis minimaal zullen zijn. Gelijkaardige doseringen worden toegediend bij de behandeling van borstkanker en lymfoom als onderdeel van een geneesmiddelencocktail.

Onderzoek naar mogelijke endotheliale disfunctie van de grote bloedvaten en microvasculaire disfunctie van de huid zullen ook uitgevoerd worden bij de start en tijdens de follow-up van de studie.

De Kavli Trust draagt bij aan de financiering van een verpleegsetting voor 12 maanden en financiert het lnodige aboratoriumwerk van zowel de studies met rituximab en cyclofosfamide.

Een toevallige ontdekking

Zoals met vele farmaceutische ontwikkelingen is de mogelijkheid dat cyclofosfamide een kandidaat zou zijn voor ME per toeval ontstaan, wanneer twee borstkankerpatiënten met langdurige ME grote verbetering ervoeren in hun ME symptomen na chemotherapie.

In een daaropvolgende kleine pilootstudie verbeterden twee van de drie ME-patiënten enorm door een behandeling met cyclofosfamide.

Voor de behandeling was een van de deelnemers aan de pilootstudie in staat om slechts gemiddeld 326 stappen er dag te zetten. “Na zes infusen met cyclofosfamide was zij in staat om dagelijks 13.000 stappen per dag te zetten,” verduidelijkte Fluge aan Teresa Grøtan.

De theorie van de auto-immuunreactie

Mella en Fluge geloven dat ME een vorm van auto-immuunziekte is waarbij het lichaam aangevallen wordt door zijn eigen afweersysteem.

“We denken dat een auto-immuunreactie, vaak na een infectie, op de een of andere manier de mogelijkheid van het lichaam verstoort om de bloedstroom fijn genoeg te reguleren”, zei Fluge.

Een aanwijzing hiervoor is dat de bloedvaten van ME-patiënten niet zo sterk uitzetten als bij gezonde mensen nadat ze samengetrokken zijn.

Professor Olav Mella, nationaal projectcoördinator en verpleegster Kari Sørland, en dokter en kankeronderzoeker Dr. Øystein Fluge. (Foto: Teresa Grøtan.)

De onderzoekers zijn ook van mening dat patiënten een genetische aanleg hebben om ME te ontwikkelen. Fluge merkt op dat de ziekte meer lijkt voor te komen in bepaalde families.

“45% van de naaste familieleden van de deelnemers in onze eerste studie hadden auto-immuunziekten. Dat is meer dan in de algemene populatie.”

Het verband met stikstofoxide

Recente bevindingen van Fluge en Mella ondersteunen anekdotisch bewijs van ME-patiënten die onmiddellijk verlichting krijgen van hun symptomen na behandeling met stikstofoxide.

In 2014 dienden Fluge en Mella een Europese octrooiaanvraag in voor het gebruik van een stikstofoxide donor in combinatie met B-cel vernietigend agens om ME te behandelen.

De aanvraag detailleert een geval waar een ME-patiënt onmiddellijk verbetering van symptomen ervaart na behandeling met een NO donor.

De onderzoekers schetsen een strategie voor het gebruik van een B-cel vernietigend agens, zoals rituximab, tezamen met relatief hoge doses van L-arginine 5g tweemaal daags en L-citrulline 200mg tweemaal daags.

Wat is cyclofosfamide?

Cyclofosfamide dempt de reactie van het immuunsysteem en wordt gebruikt bij chemotherapie om sommige vormen van kanker te behandelen. Het is ook een belangrijke behandeling voor ernstige auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus met ernstige lupus nefritis, reumatoïde artritis, granulomatose met polyangitis en multiple sclerose.

Immuunrespons hypothese van Mella en Fluge

Meer

Haukeland University Hospital. Cyclophosphamide in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) (CycloME), ClinicalTrials.gov, May 2015, [Trial record]
Fluge Ø, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, Næss H, Dahl O, Nyland H, Mella O. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS One. 2011;6(10):e26358. doi: 10.1371/journal.pone.0026358. Epub 2011 Oct 19. [PubMed]
Fluge Ø, Mella O. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol. 2009 Jul 1;9:28. doi: 10.1186/1471-2377-9-28. [PubMed]
Grøtan Teresa. Tackling a medical mystery, Kavlifondet, April 2015 [article]
Fluge Ø, Mella O. Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome, European Patent Application, 26.11.2014 Bulletin 2014/48 [ PDF ]
Haukeland University Hospital. B-lymphocyte Depletion Using Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalopathy (CFS/ME). A Randomized Phase-III Study. (RituxME), ClinicalTrials.gov, August 2014, [Trial record]