De kernpunten
- Alle vormen van posturaal orthostatische tachycardie (POTS) zijn zwaar, maar hyperadrenerge POTS spant de kroon.
- POTS wordt gekenmerkt door een dramatische toename van de hartslag in rechtopstaande positie, gepaard met symptomen zoals duizeligheid, vermoeidheid en concentratieproblemen – in feite veel van de symptomen die je ook ziet bij ME/cvs en long covid.
- POTS komt vaak voor bij ME/cvs en long covid, maar wordt nog steeds vaak niet gediagnosticeerd.
- Hyperadrenerge POTS (hyperPOTS) wordt gekenmerkt door hoge niveaus van een vecht/vluchtstimulerende factor genaamd noradrenaline (NE) in het bloed. Tijdens hyperadrenerge aanvallen stijgen de NE-waarden nog verder, wat leidt tot enorme pieken in hartslag, bloeddruk, borstdruk, kou, klamme ledematen, misselijkheid, extreme vermoeidheid, paniekgevoelens, enzovoort.
- Het is dan ook niet verrassend dat hyperPOTS-patiënten tijdens een aanval op de spoedeisende hulp belanden.
- Afgezien van een paar problemen (hypercholesterolemie, vermoeidheid, veel verkoudheden oplopen) was Geoff vrij gezond en kon hij intensieve fysieke activiteit verrichten totdat hij een tijdje later meerdere keren door teken was gebeten.
- In de daaropvolgende tien jaar ging zijn gezondheid langzaam achteruit tot ongeveer 2015, toen hij een arbeidsongeschiktheidsuitkering moest aanvragen. Rond 2017 kreeg hij een remissie en kon hij voor het eerst in jaren fietsen en zijn kano peddelen.
- Maar dan lijkt het erop dat een gordelroosinfectie hem sterk heeft doen achteruitgaan, en hij belandde in de zwaarste crash van zijn leven. Hij verloor 11–14 kilo, kreeg tremoren, “geëlektrocuteerde” sensaties, verlies van eetlust, ernstige vermoeidheid bij het opstaan, enzovoort.
- Hij kreeg ook hyperPOTS – en dat veranderde alles. Zijn eerste aanval was toen hij cannabis gebruikte, wat hij regelmatig gebruikte om zijn fibromyalgiepijn te verlichten.
- Het blijkt dat de onmiddellijke werking van geïnhaleerde cannabis pieken veroorzaakt in het sympathische zenuwstelsel en het autonome zenuwstelsel op verschillende manieren belast. (Cannabis is een no-go in hyperadrenerge POTS).
- Zijn eerste aanval zorgde ervoor dat zijn hartslag en bloeddruk stegen tot 170 slagen per minuut en 220/100, en hij maakte zijn eerste bezoek aan de spoedeisende hulp.
- Geoff kreeg een adempauze toen uit een slaaponderzoek bleek dat hij slaapapneu had, en het gebruik van CPAP zorgde ervoor dat zijn hyperadrenerge aanvallen een jaar lang volledig stopten.
- Toen, tijdens een stressvolle periode, kwamen ze weer terug. Hij heeft gemerkt dat zijn aanvallen een patroon volgen. Eerst komt er een diffuse, instinctieve indruk dat er iets mis is. Vervolgens voelt hij druk op de borst (er zijn nog geen stijgingen van de bloeddruk of hartslag). Hij begint te trillen, voelt zich koud en heeft extra kleding of dekens nodig om op te warmen. Vervolgens kunnen bloeddruk en hartslag stijgen. Angst en paniekgevoelens kunnen optreden.
- Diep ademen, Lorazepam en, indien nodig, Clonidine kunnen Geoffs aanvallen verzachten. Gespreid gebruik van Gabapentine kan ook helpen (zie de blog). Hij is gaan mediteren en bidden om de veerkracht van zijn sympathische zenuwstelsel te versterken.
- Nu over de recente hyperadrenerge studies. De criteria voor hyperPOTS vereisen zeer hoge niveaus van noradrenaline in het bloed, maar het is duidelijk dat mensen met andere typen POTS (hypovolemische/neuropathische POTS) soms even hoge NE-waarden kunnen hebben.
- Hun POTS wordt veroorzaakt door een laag bloedvolume en/of zenuwproblemen in het onderlichaam, waardoor bloed zich daar ophoopt wanneer ze rechtop gaan staan. De verhoogde hartslag bij POTS is een poging om de bloedtoevoer te vergroten.
- In deze studie werd het Valsalva-manoeuvre gebruikt (n.v.d.r. een techniek waarbij je krachtig uitademt tegen een gesloten luchtweg) om POTS-patiënten met hyperadrenerge POTS te identificeren. Ook werd aangetoond dat het medicijn Guanfacine, dat de activering van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen onderdrukt, effectief was bij patiënten met hyper-POTS, maar niet bij POTS-patiënten zonder hyper-POTS.
- Uit het volgende onderzoek kwam een nieuwe subgroep van hyperPOTS-patiënten naar voren. Deze patiënten ervaren een hogere bloeddruk, maar geen verhoogde mate van activatie van het sympathische zenuwstelsel. Hun vorm van hyperPOTS wordt ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door een verhoogde gevoeligheid van hun bloedvaten voor noradrenaline.
- Uit een kleinschalig onderzoek bleek dat een medicijn genaamd Moxonidine, dat helaas niet verkrijgbaar is in de VS maar wel in Europa en Canada, met name effectief was bij de hyperactieve bloedvatvorm van hyperPOTS.
- In de volgende aflevering van Health Rising worden de 7 (ja, 7!) soorten orthostatische intolerantie bij ME/cvs en long covid besproken: wat ze zijn, welke symptomen ze veroorzaken, hoe ze worden gediagnosticeerd en behandeld, en wat de vermoedelijke oorzaak ervan is.
Deze blog gaat voornamelijk over posturaal orthostatische tachycardie syndroom (POTS, n.v.d.r. problemen met rechtopstaan), maar in wezen gaat het over ME/cvs en long covid. Waarom? Omdat een belangrijke factor bij alle vier de vormen van POTS – en de andere drie vormen van orthostatische intolerantie die bij ME/cvs voorkomen – een verminderde bloedtoevoer is, met name naar de hersenen.
Of het probleem nu in de hersenen of in de spieren zit, de oorzaak van al deze vormen van orthostatische intolerantie (problemen met staan) is een signaal dat de bloedcirculatie niet goed is. Deze verstoring kan verschillende oorzaken hebben, waarvan we er nog steeds een aantal aan het ontdekken zijn.
Met POTS, ME/cvs, fibromyalgie en long covid lijken we te maken te hebben met een overkoepelend geheel van ziekten, die allemaal op de een of andere manier gekenmerkt worden door problemen met de bloedcirculatie.
Deze blog begint met een korte blik op POTS, gevolgd door Geoffs verhaal over hyperadrenerge therapie, daarna een kort (eigenlijk vrij kort) overzicht van twee recente onderzoeken naar hyperadrenerge POTS en een mogelijke nieuwe behandeling.
Posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS)
“ik denk dat POTS een van de belangrijkste oorzaken van hun ziekte is. Het wordt enorm onderschat en verkeerd begrepen… en totdat ik hun POTS onder controle heb, kan ik geen vooruitgang boeken… en kan ik me niet met andere dingen bezighouden. Ik kan hun infectie niet behandelen totdat ik hun POTS onder controle heb. Als je als patiënt iets over POTS zegt en de arts weet er niets van of gelooft er niet in – dan probeer je het snel af te ronden en weg te gaan… dan heeft het geen zin om door te gaan.” Dr. Kaufman
Het blijkt dat het posturaal orthostatische tachycardiesyndroom (POTS) (zoals de meeste ziekten?) verschillende varianten kent. Strikt genomen verwijst POTS naar een aandoening waarbij rechtop staan resulteert in een aanhoudende verhoging van de hartslag met 30 slagen per minuut (bpm) bij volwassenen en 40 bpm bij adolescenten (12-19 jaar).
Als je symptomen verergeren terwijl je zit of staat, heb je mogelijk POTS of een andere vorm van orthostatische intolerantie. Je kan symptomen ervaren zoals licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, hartkloppingen, pijn op de borst, kortademigheid, trillen, algehele zwakte, vermoeidheid en concentratieproblemen, die verdwijnen wanneer je gaat liggen.
POTS-imitaties – Er zijn mensen die aan de criteria voor tachycardie voldoen, maar geen symptomen ervaren wanneer ze rechtop staan. Ze hebben een hoge hartslag in staande positie, maar voelen zich niet duizelig, enz., blijkbaar omdat de bloedtoevoer naar hun hersenen niet wordt beïnvloed. Zij hebben geen POTS. In de volgende blog worden de vele verschillende manieren beschreven waarop de bloedtoevoer naar en in de hersenen verstoord raakt bij deze ziekten.
Let nogmaals op de nadruk op de bloedtoevoer. Khan en collega’s publiceerden onlangs een overzichtsartikel, “Cerebral Blood Flow in Orthostatic Intolerance“, waarin werd gesteld dat een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen de cruciale bevinding is in alle gevallen van (gediagnosticeerde) orthostatische intolerantie en bij mensen met ME/cvs die geen verhoogde hartslag/veranderde bloeddruk vertonen bij het staan.
Novak en Systrom hebben onlangs honderden mensen met ME/cvs en/of long covid onderzocht, waarbij de overgrote meerderheid (88% / 92%) een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen vertoonde.
De problemen met de hartslag en bloeddruk bij POTS zijn weliswaar reëel, maar vormen eigenlijk een soort hersenschim. Het voornaamste probleem lijkt een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen te zijn, wat op verschillende manieren kan worden veroorzaakt.
Hyperadrenerge POTS (HyperPOTS)
Er bestaan drie typen POTS – en ze kunnen elkaar overlappen. Een beschrijving ervan vind je aan het einde van dit blogbericht. De twee onderzoeken in deze blog en het gesprek met Geoff gaan over een van de engste typen POTS: hyperadrenerge POTS.
HyperPOTS is geen grap. De chronische symptomen zijn vrij standaard: een verhoogde hartslag in rust, een gevoel van “opgejaagd maar moe zijn”, sensorische overgevoeligheid en slecht slapen. Een hyperadrenerge aanval, dat is echter iets heel anders.
Staan, lichaamsbeweging, grote maaltijden, hitte en zelfs zintuiglijke prikkels kunnen een aanval uitlokken, die een enorme toename van catecholaminen (noradrenaline) veroorzaakt waardoor de bloedvaten zich vernauwen; de hartslag, de kracht van de hartcontracties en soms ook de bloeddruk schieten dan omhoog.
Er kan een breed scala aan symptomen optreden, waaronder hartkloppingen, druk op de borst, koude en klamme handen en voeten, lichamelijke trillingen, inwendige bevingen, intense paniek/angst, lichtgevoeligheid, blozen, misselijkheid, duizeligheid en langdurige vermoeidheid. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een patiënt met hyperadrenerge POTS zich dan ook naar de spoedeisende hulp moet haasten.
Ze krijgen geen hartaanval. De centra van het autonome zenuwstelsel in hun hersenen zijn gewoon op hol geslagen. HyperPOTS wordt veroorzaakt door een door de hersenen geïnduceerde toename van de hoeveelheid stoffen die het sympathische zenuwstelsel activeren, de zogenaamde catecholaminen (voornamelijk noradrenaline).
Het is niet duidelijk welk percentage mensen met POTS hyperadrenerge POTS heeft, maar men schat dat dit tussen de 24 en 40 procent ligt.
Twee recente publicaties van de Vanderbilt University – een van de toonaangevende centra voor dysautonomie ter wereld – hebben ons begrip van hyperadrenerge POTS vergroot en een nieuw subtype geïdentificeerd.
Maar laten we eerst eens luisteren naar een POTS-patiënt met hyperadrenerge symptomen. Met dank aan Geoff die bereid was zijn verhaal te delen.
Geoffs verhaal over hyperadrenerge POTS
Zoals eerder vermeld, is Geoff de verteller van “De Kern”. Terwijl ik hem aan het mailen was, verdween hij een paar keer even, om vervolgens na een spoedbezoek weer op te duiken.
Zijn symptomen verbaasden me. In het kort komt het hierop neer: Geoff kon goed omgaan met ME/cvs, maar toen hyperadrenerge POTS zich manifesteerde, veranderde alles. Hieronder een paar hoogtepunten.
Stap I: Een paar aanwijzingen – Tot halverwege zijn twintiger jaren was Geoff behoorlijk gezond. Hij had wel een paar aanwijzingen (een familiegeschiedenis van hypercholesterolemie (een hoog cholesterolgehalte), bloedarmoede en extreme vermoeidheid) dat er iets mis was, maar zwemmen (let op: liggend!) gaf hem aanzienlijk meer energie.
Stap 2: Gevoeligheid voor verkoudheid – In zijn twintiger jaren merkte hij dat hij bijzonder vatbaar leek voor verkoudheden en er langer over deed om ervan te herstellen – mogelijk een teken dat zijn immuunsysteem niet goed bestand was tegen ziekteverwekkers en/of overactief werd wanneer het ermee in contact kwam.
Stap 3: De eerste aanleiding – Tijdens een stage in 2003 bij een permacultuurcentrum op de San Juan-eilanden (in de staat Washington) werd hij tientallen keren door teken gebeten. Omdat hij destijds nog niets wist over de ziekte van Lyme, wuifde hij de beten weg. Binnen een jaar kreeg hij echter in het voorjaar last van ernstige, griepachtige klachten – precies op het moment dat hij nodig was voor tuinieren, landschapsarchitectuur en lesgeven/advieswerk.
Stap 4: De langzame opbouw – In de daaropvolgende tien jaar ging het langzaam bergafwaarts. Hij werkte nog wel, maar kreeg steeds meer last van vermoeidheid, griepachtige symptomen en pijn.
Stap 5: De achteruitgang versnelt – Een auto-ongeluk en een stressvolle baan hielpen zeker niet mee, maar zijn toestand verslechterde. Hij kon nog wel een werkweek doorkomen, maar stortte in het weekend in. Daarna kreeg hij steeds meer moeite om de werkweek überhaupt nog vol te houden.
Stap 6: Invaliditeit – Rond 2015-2016 kon hij geen reguliere baan meer behouden en ging hij met arbeidsongeschiktheid. Hij schroefde zijn werk in de permacultuurkwekerij en zijn lesgeven sterk terug, maar kon wel een eenvoudige moestuin onderhouden. Nadat hij bij zichzelf ME/cvs had vastgesteld, meldde hij zich aan voor het British Columbia Complex Chronic Diseases Program en werd, na een wachttijd van 4 jaar, toegelaten. Hoewel het programma zijn diagnose bevestigde, bood het weinig hulp.
Stap 7: Gedeeltelijke remissie (!) – Het is onduidelijk waarom, maar in het voorjaar en de zomer van 2020 ervoer hij een zodanige gedeeltelijke remissie dat hij weer activiteiten kon ondernemen (fietsen, kajakken, enz.) die hij al jaren niet meer had kunnen volhouden.
Stap 8: De levensveranderende inzinking – Plotseling, in de herfst van 2020, toen de toegang tot persoonlijke medische zorg in British Columbia werd beperkt als gevolg van de pandemie, belandde Geoff in de grootste inzinking van zijn leven. Hij kreeg een ernstige en langdurige ziekte die later door artsen werd bevestigd als hoogstwaarschijnlijk gordelroos. Hij verloor 11 tot 14 kilo, had last van trillingen, een soort elektrische schokken, verlies van eetlust en een vreemde laesie op zijn hoofdhuid. Hij ontwikkelde ook hyperPOTS.
Geoff gebruikte al jaren met succes cannabis om zijn fibromyalgiepijn te verlichten, maar plotseling sloeg zijn reactie op een eetbare vorm van de drug om: in plaats van pijnverlichting kreeg hij een gevoel alsof hij geëlektrocuteerd werd en schoten zijn hartslag en bloeddruk omhoog naar respectievelijk 170 bpm en 220/100. Hij moest voor het eerst naar de spoedeisende hulp (en stopte volledig met het gebruik van cannabis).
De cannabisverrassing
Cannabis is niet zo onschadelijk als het lijkt. Zonder dat hij het wist, belastte Geoff door cannabis te gebruiken om zijn pijn te verlichten, zijn sympathische zenuwstelsel. Ondanks de kalmerende en rustgevende effecten activeert de THC in geïnhaleerde of ingenomen cannabis het sympathische zenuwstelsel.
Onderzoek wijst uit dat grote hoeveelheden THC, wanneer het wordt ingeademd, gerookt of verdampt, snel de hersenen bereiken. Het heeft bijna paradoxale effecten op het autonome zenuwstelsel. Het verhoogt de hartslag, wat een stijging van de bloeddruk veroorzaakt, maar verwijdt tegelijkertijd ook de bloedvaten.
Bij inname via de mond is de situatie nog complexer. De THC uit cannabis heeft meer tijd nodig om te werken (30-60 minuten), en wanneer dat gebeurt, kan de reactie van het sympathische zenuwstelsel (vecht-of-vluchtreactie) enigszins afgezwakt zijn, maar ook dit kan de hartslag verhogen en de bloeddruk beïnvloeden. (Het kan soms de bloeddruk verlagen, maar als er ook sprake is van hypovolemie (een laag bloedvolume), zoals bij veel POTS-patiënten, kan dit een nog grotere stijging van de hartslag veroorzaken). Bij sommige chronische pijnpatiënten is aangetoond dat het de werking van het parasympathische zenuwstelsel verhoogt en de activiteit van de prefrontale cortex verbetert – twee dingen die we vermoedelijk graag zien – maar zij hebben geen hyperadrenerge POTS.
Als je een overgevoelig autonoom zenuwstelsel hebt, zoals bij hyperPOTS, neem je in feite een groot risico door een cannabisproduct met THC te gebruiken. Je weet eigenlijk niet wat er gaat gebeuren. Je beïnvloedt verschillende delen van een al ontregeld autonoom zenuwstelsel zonder duidelijk resultaat. Bovendien, als een hyperadrenerge POTS-patiënt slecht reageert op de twee, kunnen de langdurige effecten betekenen dat ze urenlang onder invloed zijn.
Als je hyperPOTS hebt, kun je THC waarschijnlijk het beste helemaal vermijden.
Terug naar Geoffs verhaal
Na verloop van tijd ontwikkelde Geoff herhaaldelijk hyperadrenerge aanvallen waarbij zijn bloeddruk opliep tot ongeveer 246/110, en hij last kreeg van een te snelle hartslag, koud zweet, pijn op de borst, “elektrische schokken” en intense fysiologische paniek. Tussen de aanvallen door vertoonde hij de klassieke hyperadrenerge POTS-symptomen: staan, eten of zelfs afwassen kon zijn hartslag en bloeddruk dramatisch verhogen.
Deze tuinier/permacultuurdeskundige, die voorheen regelmatig fysiek werk kon verrichten, ging van het beheersen van zijn ziekte (rusten in het weekend) naar het afbouwen van zijn werk, en uiteindelijk het helemaal opgeven, en had nu moeite met staan en om de afwas doen.
De CPAP-redding
Toen kreeg Geoff een meevaller. Een slaaponderzoek wees uit dat hij slaapapneu had, en het gebruik van een CPAP-apparaat zorgde ervoor dat zijn hyperadrenerge aanvallen een jaar lang volledig stopten. Zijn ME/cvs bleef bestaan, maar de bezoeken aan de spoedeisende hulp waren voorbij. CPAP werkte blijkbaar omdat het de pieken in de activiteit van het sympathische zenuwstelsel, die gepaard gaan met slaapapneu, vermindert.
Het is niet voorbij totdat het voorbij is… en het is nog niet voorbij
In de zomer en herfst van 2025 lijkt een periode van chronische externe stress de hyperadrenerge aanvallen en bezoeken aan de spoedeisende hulp geleidelijk opnieuw te hebben uitgelokt. (Geoff heeft psychosociale stress toegevoegd aan zijn lijst met triggers voor hyperPOTS.)
Hyperadrenerge POTS heeft ertoe geleid dat hij zijn activiteiten drastisch heeft moeten beperken en zijn werk als ondernemer en docent heeft moeten stopzetten. Soms moet hij zich laten rijden voor het geval hij een aanval krijgt. Gelukkig heeft hij zijn tuin kunnen behouden, die hem voorziet van biologisch voedsel dat hij zich anders niet zou kunnen veroorloven.
Herhaalde ervaringen van “Ik zou vandaag kunnen sterven” en zijn besef dat hij zijn vecht- of vluchtreactie onder controle moet krijgen, hebben hem ertoe gebracht niet-medicamenteuze manieren te omarmen om de activatie van het sympathische zenuwstelsel te verminderen, zoals meditatie en contemplatief gebed. Oefeningen die de aandacht, emoties en ademhaling stabiliseren, hebben meer effect op zijn hPOTS dan op ME. Ze genezen de aandoening niet, maar hopelijk maken ze zijn systeem minder vatbaar voor aanvallen.
Hij heeft AI ingezet om zijn aandoening beter te begrijpen en behandelingsmogelijkheden te beoordelen. Hij heeft ook methoden ontwikkeld om de aanvallen te verzachten wanneer ze zich voordoen.
Het beheersen van HyperPOTS-aanvallen
Geoff heeft ontdekt dat zijn aanvallen een bepaald patroon volgen.
Eerst ontstaat een vaag, instinctief gevoel dat er iets mis is. Vervolgens voelt hij druk op de borst (er is nog geen verhoging van de bloeddruk of hartslag). Hij begint te trillen, krijgt het koud en heeft extra kleding of dekens nodig om op te warmen. Daarna kunnen de bloeddruk en hartslag plotseling stijgen. Angst en paniekgevoelens kunnen optreden.
Geoff heeft verschillende dingen ontdekt die kunnen helpen wanneer de aanvallen komen:
(A) Wanneer hij voelt dat zijn lichaam begint te overbelasten, gaat hij op zijn linkerzij liggen en doet hij diepe ademhalingsoefeningen en zelfkalmerende technieken.
(B) Als dat niet voldoende is, kan 0,5 mg sublinguale Lorazepam helpen. Lorazepam beïnvloedt de pieken in de afgifte van noradrenaline in de hersenen niet, maar het kan het lichaam wel kalmeren.
(C) Clonidine – Als dat niet genoeg is, grijpt hij naar de nucleaire optie: Clonidine. Dit kan zijn bloeddruk binnen een uur verlagen (en een bezoek aan de spoedeisende hulp voorkomen). (Het kan echter later ook een rebound-effect veroorzaken. Ironisch genoeg hoorde hij pas over Clonidine van een arts tijdens een bezoek aan de spoed. Meestal is de helft van de voorgeschreven dosis voldoende. Hij had metoprolol gebruikt, maar dat verlaagde weliswaar zijn hartslag, maar deed zijn bloeddruk stijgen.)
(D) Gabapentine (doseringen van 100 mg, verdeeld over 1-2 uur (bijv. 3-4 doses)) kan verrassend effectief zijn. Het kan ook ‘s nachts helpen (100 mg om 21.00, 22.00 en 23.00 uur) om nachtelijke oplevingen te voorkomen en de slaapkwaliteit te verbeteren. Op zijn ergste dagen met postexertionele malaise kan een dosis van 100 mg overdag de griepachtige inzinking en pijn verzachten.
Hij kent Guanfacine, maar is er nog niet mee begonnen omdat alleen de variant met verlengde afgifte voor hem beschikbaar is, waardoor het doseren en afbouwen lastiger en duurder wordt.
De studies
Zal de hypothese van de hyperadrenerge POTS standhouden?
Nu over het onderzoek “Hyperadrenerg Posturaal Tachycardie Syndroom: Klinische Biomarkers en Respons op Guanfacine“. Ondanks het feit dat hyperadrenerge POTS veel voorkomt bij POTS, wordt er weinig onderzoek naar gedaan. Er zijn echter recent twee studies gepubliceerd. De eerste verduidelijkte hoe vast te stellen wie hyperPOTS heeft en valideerde een behandeling. De tweede opende de deur naar een geheel nieuw type hyperPOTS.
De huidige diagnostische richtlijnen voor hyperadrenerge POTS vereisen een noradrenalineconcentratie van ≥600 pg/ml in staande positie en/of een paradoxale stijging van de bloeddruk in staande positie.
Deze onderzoekers trokken de nauwkeurigheid van deze criteria in twijfel. Ze merkten op dat mensen met andere vormen van POTS, zoals hypovolemische POTS en neuropathische POTS, ook aan de criteria voor hyperadrenerge POTS kunnen voldoen. De POTS die bij deze patiënten ontstaat, is het gevolg van compensatoire reacties op een laag bloedvolume en/of zenuwschade in het onderlichaam – en niet van een door de hersenen veroorzaakte toename van noradrenaline.
Het is belangrijk om de juiste diagnose te stellen, omdat de behandelingen voor elk type aanzienlijk kunnen verschillen en zelfs gecontra-indiceerd kunnen zijn.
De verwarring ontstaat doordat onderzoekers en artsen de noradrenaline (NE)-spiegel in het bloed meten. Noradrenaline wordt geproduceerd door de perifere zenuwen (zenuwen in het lichaam zelf, niet van de hersenen of het ruggenmerg), en de NE-spiegel is doorgaans hoog bij al deze vormen van POTS.
De vraag is: trad de NE-piek op omdat een setpoint in de hersenen verstoord is (hyperadrenerge POTS), of door een laag bloedvolume (hypovolemische POTS), en/of door zenuwschade (neuropathische POTS)?
De auteurs gebruikten het Valsalva-manoeuvre om het autonome zenuwstelsel te testen onder stressomstandigheden, waarbij ze onder andere de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de spieren (MSNA), de plasmaconcentratie van noradrenaline in liggende en staande positie, en de bloeddrukreacties beoordeelden.
Het Valsalva-manoeuvre
Bij het Valsalva-manoeuvre, die in het begin van de 18e eeuw (!) werd ontwikkeld door de Italiaanse anatoom Antonio Maria Valsalva, blaast een patiënt in een mondstuk om gedurende 15 seconden een constante druk te handhaven. Een gezond zenuwstelsel doorloopt vier voorspelbare fasen.
Hard blazen drukt de aorta samen, waardoor er geen bloed meer naar het hart kan terugstromen en de hoeveelheid bloed die het hart verlaat, drastisch afneemt. Eerst stijgt de bloeddruk, waarna de hersenstam, gealarmeerd door de verminderde bloedtoevoer, noradrenaline in de bloedbaan vrijgeeft om de bloedvaten te vernauwen en de hartslag te verhogen in een poging de bloedstroom weer op gang te brengen.
Wanneer de patiënt stopt met blazen, stroomt het bloed plotseling terug naar het hart en breekt het cruciale moment aan. De bloeddruk daalt, maar het hart, nu gevuld met bloed, pompt het bloed met kracht door de nog steeds vernauwde bloedvaten, waardoor de druk weer omhoogschiet. De hersenen activeren onmiddellijk de nervus vagus, waardoor de parasympathische activiteit toeneemt om de hartslag en de bloeddruk te verlagen.
Bij hyperadrenerge POTS is alles uit balans. De daling van de bloeddruk tijdens het eerste deel van de test veroorzaakt een onmiddellijke, massale toevoer van noradrenaline, wat de bloeddruk en hartslag doet stijgen en de bloedvaten vernauwt tot kleine buisjes.
Wanneer de deelnemer stopt met blazen op het buisje en zijn hart weer begint te pompen, pompt het nu bloed in kleine bloedvaten die door de verhoogde noradrenaline waren dichtgeknepen.
Dat is te veel voor het parasympathische zenuwstelsel om te verwerken, wat resulteert in een overdreven en langdurige stijging van de diastolische bloeddruk. Het is deze bloeddrukstijging die de onderzoekers gebruikten om te bepalen of iemand hyperPOTS had.
Eindelijk – de ECHTE hyperadrenerge POTS-patiënten (hyperPOTS)
Kijk in deze grafiek naar de toegenomen activiteit van het sympathische zenuwstelsel in liggende positie (eerste deel), vervolgens naar die grote bloeddrukpiek aan het einde van de Valsalva-manoeuvre (middelste deel), en tot slot, bekijk hoe goed de hyperPOTS-patiënten reageerden op Guanfacine in vergelijking met de andere POTS-patiënten (laatste deel). © Okamoto et al., 2024.
Omdat bij hyperadrenerge POTS de noradrenalinespiegels altijd hoog zijn, maar bij hypovolemische en neuropathische POTS alleen hoog zijn bij het staan, hebben de auteurs de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de spieren gemeten terwijl de patiënten neerlagen om te bepalen wie hyperPOTS had. Ze gebruikten ook de niveaus van een factor genaamd ΔDBP_VM2, die nauw verbonden is met de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen, om te bepalen welke POTS-patiënten daadwerkelijk hyperadrenerge POTS hadden.
Ze ontdekten dat een stijging van de diastolische bloeddruk (DBD) van >17 mm Hg tijdens fase 2 van de Valsalva-manoeuvre een bruikbare klinische biomarker is voor hyperPOTS. Nu hadden ze een nauwkeurigere diagnostische test voor hyperadrenerge POTS dan de meting van noradrenaline (NE)-niveaus.
Het Guanfacine-gambiet
Vervolgens namen ze een groep POTS-patiënten en maakten, met behulp van hun nieuwe metingen van het Valsalva-manoeuvre die een onderscheid tussen POTS-patiënten en hyperPOTS-patiënten konden betekenen. Beide groepen kregen Guanfacine, een medicijn dat de door de hersenen veroorzaakte pieken in de noradrenalineproductie kan onderdrukken.
Hoewel beide patiëntengroepen Guanfacine gebruikten, hadden alleen de echte hyper-POTS-patiënten er baat bij. De ernst van de symptomen, de frequentie van de aanvallen, de impact op de dagelijkse activiteiten en de vermoeidheid namen allemaal af. Mensen zonder hyperPOTS verbeterden minder of helemaal niet.
Het eindresultaat: een nauwkeurigere test voor hyperadrenerge POTS en een medicijn dat helpt.
Merk op dat een kleinschalig onderzoek heeft aangetoond dat Guanfacine plus NAC (verhoogt cysteïne en gluthathion) de cognitie bij long covid verbeterde.
De hyperadrenerge POTS-subgroep met bloedvatproblemen komt aan het licht.
Nu ze hyperPOTS-patiënten nauwkeuriger konden identificeren, gingen ze dieper graven en ontdekten ze een nieuwe subgroep van hyperPOTS. De studie, “Hyperadrenerg posturaal tachycardiesyndroom geassocieerd met versterkte neurovasculaire transductie “, gebruikte opnieuw het Valsalva-manoeuvre om het autonome zenuwstelsel te testen.
Ditmaal gebruikten ze een techniek genaamd perifere sympathische neurovasculaire transductie, of psNVT, die meet in hoeverre de bloeddruk verandert als reactie op activering van het sympathische zenuwstelsel. Ze ontdekten een afwijking bij een significant deel van de hyperPOTS-patiënten tijdens de late fase 2 van het manoeuvre.
Het betrof de bloeddruk. De auteurs verwachtten dat hyperPOTS-patiënten met de grootste bloeddrukstijgingen ook een verhoogde activatie van het sympathische zenuwstelsel zouden vertonen. Dat bleek niet het geval. Ze vertoonden dezelfde activatie van het sympathische zenuwstelsel, maar een sterk versterkte reactie in hun bloedvaten. In plaats daarvan bleken hun bloedvaten zeer gevoelig te zijn voor noradrenaline.
Houd er rekening mee dat deze grotere bloeddrukpiek niet alleen over de bloeddruk zelf gaat. Die bloeddrukpiek kan het moeilijker maken voor bloed om de hersenen, spieren, darmen, enzovoort te bereiken, wat kan leiden tot meer problemen met orthostatische intolerantie, inspanningsintolerantie, hersenmist en PEM. Bovendien, omdat de bloedstroomproblemen bij hyperPOTS in de hersenen ontstaan, kunnen mensen met hyperPOTS meer moeite hebben met het reguleren van de bloedstroom in de hersenen.
Nu hebben we dus een ander type hyperPOTS – een variant die gepaard gaat met overmatig samentrekkende bloedvaten. (Op de een of andere manier draait het uiteindelijk altijd weer om de bloedstroom.)
Oorzaken
Nu ter zake. Wat zou de oorzaak kunnen zijn van de overmatige reactie van de zenuwen in de bloedvaten van patiënten met hyperPOTS op noradrenaline? Zoals gewoonlijk zijn er meerdere mogelijke oorzaken. Houd er echter rekening mee dat we geen van deze oorzaken niet kunnen onderzoeken – en de meeste worden al onderzocht bij ME/cvs en long covid.
Dat maakt het mogelijk dat een doorbraak in ME/cvs en/of long covid kan leiden tot een doorbraak in hyperPOTS, en omgekeerd. Alle vormen van POTS lijken immers te bestaan als een compenserende reactie op problemen met de bloedtoevoer (zie de vormen van POTS hieronder).
Receptorproblemen – De receptoren die reageren op noradrenaline (adrenerge receptoren) zijn mogelijk te gevoelig of er zijn er te veel (meer receptoren = een snellere reactie).
Dit is een interessante optie voor het ME/cvs-onderzoeksveld, aangezien een subgroep van ME/cvs patiënten duidelijk een veranderde activiteit van adrenerge/muscarine-receptoren vertoont. Als met name de B2-adrenerge receptoren de bloedvaten niet voldoende verwijden, zullen de bloedvaten te vernauwd zijn. Dat zou ertoe leiden (zie endotheelceldisfunctie hieronder) dat de bloedvaten overmatig reageren op dezelfde hoeveelheid noradrenaline.
Dit lijkt op het eerste gezicht sterk op de these van Wirth/Scheibenbogen dat vaatverwijders het gebied overspoelen in een poging om vernauwde bloedvaten te openen.
Verminderde heropname – Te veel noradrenaline dat in de zenuwsynaps achterblijft (het grootste deel wordt normaal gesproken snel weer opgenomen) kan leiden tot langdurige vasoconstrictie en een extra aanval tijdens een hyperadrenerge episode.
Endotheelceldisfunctie – verlaagde stikstofmonoxideniveaus zouden er ook voor zorgen dat de bloedvaten niet normaal verwijden. Als de bloedvaten reeds vernauwd zijn, wordt elk verder signaal om ze nog meer te vernauwen, alleen maar versterkt. Er is ruimschoots en steeds meer bewijs dat endotheelceldisfunctie aanwezig is bij fibromyalgie, ME/cvs en long covid.
Mestcelactivatie – Mestcelactivatie is een belangrijke kandidaat omdat mestcellen de responsiviteit van receptoren kunnen veranderen (zie optie 1) en de werking van endotheelcellen kunnen belemmeren (optie 3). Mestcelactivatie speelt natuurlijk een rol bij veel aandoeningen, waaronder bindweefselproblemen bij al deze ziekten. We hebben dringend behoefte aan betere testen en behandelingen voor mestcelactivatie.
Herstructurering van bloedvaten – recente blogs hebben gewezen op aanwijzingen dat bloedvaten mogelijk zijn geherstructureerd; dat wil zeggen, stijver en minder responsief zijn geworden. Als de bloedvaten minder soepel en responsief zijn, zou dezelfde hoeveelheid signaal van het sympathische zenuwstelsel resulteren in een verhoogde bloeddruk.
We missen nog steeds iets. Ja, al deze dingen zouden het sympathische zenuwstelsel in de hersenen kunnen activeren, maar waarom die enorme overreactie? Een adrenalinepiek, simpelweg veroorzaakt door opstaan of gaan zitten, kan iemand immers op de knieën dwingen en op de eerste hulp doen belanden. Er moet iets in de hersenen gebeuren dat dit veroorzaakt.
Op het eerste gezicht lijkt het nerveuze, hyperadrenerge POTS-brein sterk op de overgevoelige, hyperreactieve reacties op pijn bij fibromyalgie, en de overreacties op chemicaliën/medicijnen/inspanning bij ME/cvs en long covid.
Het slechte nieuws is dat er een aantal mogelijke oorzaken zijn. Het goede nieuws is hetzelfde: we hebben wel een idee wat dit veroorzaakt, we moeten het alleen nog uitzoeken.
- Genetische mutaties – een A457P-mutatie in het SLC6A2 -gen, gevonden bij twee familieleden met POTS, bleek ervoor te zorgen dat de NET-transporter, die noradrenaline (NE) uit de zenuwsynaps verwijdert, vrijwel volledig faalt. Dit leidt tot een ophoping van NE en aanhoudende NE-pieken. Latere, zeer kleinschalige studies slaagden er niet in de mutatie opnieuw te vinden. De ontdekking leidde echter wel tot een andere mogelijke verklaring.
- Epigenetische veranderingen – een kleine studie uit 2012 (n=16) suggereerde echter dat epigenetische veranderingen ervoor kunnen zorgen dat de NET-transporter bij veel meer POTS-patiënten faalt. Een andere studie toonde aan dat het tijdelijk uitschakelen van de NET-transporter zelfs POTS veroorzaakt bij gezonde mensen. Duidelijk bewijs uit drie verschillende bronnen wijst op een disfunctie van de NET-transporter, maar daar houdt het verhaal op. Er zijn geen vervolgstudies uitgevoerd.
- Auto-immuniteit – enkele studies suggereren dat auto-immuunantilichamen die de adrenerge receptoren aanvallen een rol spelen, maar deze populaire hypothese is nog steeds onderwerp van discussie.
- Mestcelactivatie – omdat mestcellen zich rond de autonome zenuwen ophopen, zou mestcelactivatie deze zenuwen kunnen beïnvloeden.
- Hyperactieve bloedvaten – bij sommige patiënten kunnen abnormaal functionerende bloedvaten te sterk reageren op NE-niveaus.
- Verminderde bloedtoevoer naar de hersenstam – een verminderde bloedtoevoer naar de belangrijkste regulator van het sympathische zenuwstelsel in de hersenstam (de locus coeruleus) zou ervoor kunnen zorgen dat deze overactief wordt en noradrenaline afscheidt.
Merk op dat bij ME/cvs en long covid vrijwel elke mogelijke oorzaak, op één na, actief wordt onderzocht. Deze onderzoeksgebieden blijven met elkaar verweven, en daarom hebben we specifieke onderzoeksprogramma’s nodig die ze allemaal tegelijk bestuderen.
Behandeling
De auteurs suggereerden dat een medicijn genaamd Moxonidine mogelijk nuttig zou kunnen zijn. Net als Guanfacine en Clonidine kan Moxonidine de sympathische activiteit in de hersenen verminderen. Het is verkrijgbaar in sommige Europese landen en Canada, maar is niet door de FDA goedgekeurd in de Verenigde Staten.
Als zowel Guanfacine als Clonidine de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen verminderen, waarom zou men dan kiezen voor een medicijn dat momenteel niet in de VS verkrijgbaar is? Omdat Moxonidine mogelijk veel effectiever is.
Op het eerste gezicht lijkt Moxonidine een vreemde keuze. De hyperPOTS-subgroep met hyperactieve bloedvaten vertoont immers geen verhoogde sympathische activiteit in de hersenen in vergelijking met de hyperPOTS-groep met normale bloedvaten.
Waarom zou je je dan richten op de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen in plaats van op de bloedvaten in de periferie of elders in het lichaam? Omdat het verminderen van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen de overreactie van de bloedvaten zou kunnen verminderen. Een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen kan ook leiden tot een afname van het bloedvolume – een veelvoorkomend verschijnsel bij hyperPOTS – en medicijnen die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen remmen, zouden deze juist kunnen verhogen.
Guanfacine remt de activiteit van het sympathische zenuwstelsel door noradrenaline na te bootsen en de adrenerge receptoren waaraan het zich bindt, te laten denken dat er te veel noradrenaline aanwezig is. De receptoren waaraan het zich bindt, bevinden zich vóór de zenuwsynaps.
Het bindt zich ook aan en activeert adrenerge gladde spieren die de bloedvaten bekleden. En hier wordt het ingewikkeld. De receptoren waaraan het zich in de bloedvaten bindt, bevinden zich na de zenuwsynaps. In plaats van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel uit te schakelen, versterkt Guanfacine deze juist in de bloedvaten, waardoor deze mogelijk verder vernauwen.
Bij normale hyperPOTS is de vermindering van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen veel groter dan de geringe vaatvernauwende activiteit die zich in de bloedvaten van het lichaam kan voordoen. De bloedvaten in de subgroep met hyperPOTS waarbij de bloedvaten trillen, zijn echter al hyperactief. Ze hoeven niet verder te worden afgesloten.
Het is niet zo dat Guanfacine slecht is voor patiënten met hyperPOTS. Integendeel, de kleine studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, suggereren dat het nuttig is, maar een ander medicijn dat zich puur op de hersenen richt, zou wellicht effectiever zijn, en dat is waar Moxonidine in beeld komt.
Moxonidine richt zich ook op een andere receptor (de imidazoline-1-receptor) die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in de hersenstam remt. Het veroorzaakt bovendien minder droge mond, sedatie en cognitieve vermoeidheid dan Guanfacine of Clonidine.
Clonidine is een agonist van de imidazoline-1-receptor, maar het beïnvloedt ook alfa-adrenerge 2A-receptoren, waardoor het een vergelijkbaar probleem kan veroorzaken. Rilmenidine is een andere zuivere agonist van de imidazoline-1-receptor die in Europa verkrijgbaar is, maar niet in de VS.
Deze onderzoekers testten Moxonidine bij een kleine groep patiënten met hyperPOTS als gevolg van vaatverwijding, en het middel bleek effectief. Verschillende parameters die tijdens de Valsalva-test werden gemeten (systolische bloeddruk bij aanvang, verminderde systolische bloeddrukoverschot, verlengde PRT en, het belangrijkste, lagere DBPVMNe) verbeterden.
In een aankomende blog worden de 7 (of 8?) soorten orthostatische intolerantie besproken die voorkomen bij ME/cvs, fibromyalgie en long covid.
© Cort Johnson, Health Rising, 28 mei 2026. Vertaling Kathy, ME-gids.
