De kernpunten
- De productie van mijn blog is aanzienlijk vertraagd door een catastrofale motorstoring van mijn busje, lange ritten om een huurauto te halen, een brand waardoor ik met de honden het gebied moest ontvluchten, en ten slotte een vermiste hond die de volgende dag veilig en wel op ongeveer twee uur rijden weer opdook.
- Ik stond te popelen om deze studie te bekijken, die ik van fundamenteel belang vind – niet alleen vanwege de bevindingen, maar ook omdat die bevindingen zo goed bij elkaar passen. Wat we echt willen, zijn bevindingen die een verhaal vertellen en logisch op elkaar aansluiten, en dat is precies wat de bevindingen van deze studie doen.
- Deze studie, uitgevoerd door de Lipkin-groep, maakte gebruik van lichaamsbeweging en pathogenen als stressfactoren om het immuunsysteem, het proteoom en het metabolisme te beoordelen.
- Er waren bij aanvang zoveel cytokines verhoogd dat één analyse stelde dat dit immuunprofiel “schreeuwt om basislijn immuunactivatie”, waarbij zowel de aangeboren (vroege) als de adaptieve (latere) immuunroutes volledig geactiveerd waren. Met andere woorden, er lijkt sprake te zijn van wijdverspreide ontsteking.
- Door pathogenen in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten te introduceren, werden deze hyperactief in vergelijking met de bloedcellen van gezonde controlegroepen; ze waren dus klaar om te reageren.
- Meerdere bevindingen wezen erop dat de energieproductiesystemen bij ME/cvs op interessante wijze waren verstoord. Verschillende bevindingen (citraat, fosfaat) wezen erop dat de spieren niet de middelen binnenkregen die ze nodig hadden om inspanningen te leveren. Een andere bevinding (GDF15) suggereerde dat de mitochondriën bij ME/cvs onder hoge druk stonden.
- Dat patroon deed zich opnieuw voor bij de lipiden/vetzuren, die een cruciale energiebron vormen voor de mitochondriën. De spieren haalden geen vetten uit het bloed om energie te leveren. Bovendien trad de stijging van het carnitinegehalte die gewoonlijk na inspanning optreedt, niet op bij ME/cvs.
- Deze bevindingen suggereren dat mensen met ME/cvs vastzitten in een ‘koolhydraatgerichte toestand met beperkte oxidatieve capaciteit’; dat wil zeggen dat ze een metabole inflexibiliteit vertonen die hen verhindert om over te schakelen op de brandstoffen die ze nodig hebben om bijvoorbeeld te kunnen sporten.
- De lever is recentelijk in de schijnwerpers komen te staan, en dat was ook het geval in deze studie. Hoge glucuronzuurspiegels vóór inspanning duidden op een reeds hoge mate van metabole stress. Aanhoudend hoge spiegels na inspanning duiden erop dat de lever zo onder druk stond van toxines/vrije radicalen dat deze, in plaats van zich te richten op energieproductie, prioriteit gaf aan ontgifting en de productie van antioxidanten.
- Dit zou kunnen wijzen op een ander soort ‘metabole inflexibiliteit’: het onvermogen om over te schakelen van een focus op ontgifting naar energieproductie, waardoor het lichaam vastzit in een ‘ontgifting + afweer’-toestand.
- De toxiciteit stak opnieuw de kop op toen de verhoogde ORN:CIT- en ARG:CIT-verhoudingen vóór inspanning suggereerden dat stikstof in de ureumcyclus werd gebruikt voor ontgiftingsdoeleinden in plaats van voor het verwijden van de bloedvaten of het bijdragen aan de energieproductie.
- De bevindingen over de ureumcyclus suggereerden dat lichaamsbeweging bij mensen met ME/cvs had geleid tot een tekort aan arginine, ureumcyclusstress, ammoniakophoping en mitochondriale disfunctie.
- Oxidatieve stress speelt altijd een rol bij ME/cvs en het is inderdaad mogelijk dat verhoogde niveaus van oxidatieve stress een verklaring kunnen zijn voor de bevindingen met betrekking tot kynurenine (zie hieronder), citraat en vetzuren. Deze studie was ongebruikelijk omdat ze een specifiek proces met koper aanwijst dat onder bijzondere stress leek te staan.
- Verschillende signalen wezen erop dat een verzwakte extracellulaire matrix en microvasculaire bloedvaten niet alleen gevoelig zijn voor beschadiging, maar dat ook de herstelmechanismen niet snel in werking treden, wat resulteert in langere hersteltijden. Een analyse suggereerde zelfs dat er sprake is van een scenario waarin “niet kan rekruteren, niet kan herstellen, maar in plaats daarvan afbreekt”.
- Lichaamsbeweging activeert het complementsysteem, wat kan leiden tot activering van mestcellen, schade aan bindweefsel, vermoeidheid, systemische ontstekingen en cognitieve stoornissen.
- Hoe dieper we ingaan op de moleculaire basis van ME/cvs, hoe meer we ontdekken en, belangrijker nog, hoe meer dingen met elkaar in verband blijken te staan. Als ME/cvs een nepziekte zou zijn, zouden moleculaire onderzoeken naarmate ze dieper gaan, steeds meer in het slop raken en uit elkaar vallen. Het zou rommeliger moeten worden, niet duidelijker, naarmate duidelijker werd dat ME/cvs geen echte aandoening was. Het tegenovergestelde gebeurt. Hoe dieper onderzoekers graven, hoe meer ze ontdekken en hoe duidelijker de verbanden worden.
- Er zijn een aantal belangrijke thema’s aanwezig. Immuunactivatie op grote schaal. Tekortkomingen op meerdere niveaus om de spieren van de nodige energie te voorzien om te kunnen trainen. Metabole inflexibiliteit die het lichaam verhindert om in ‘trainingsmodus’ te komen. Een systeem vol toxines en vrije radicalen dat de middelen die nodig zijn om inspanning te verwerken, in beslag neemt. Een extracellulaire matrix wordt aangevallen, maar kan zichzelf niet verdedigen, en verschillende systemen staan zo onder druk dat ze bezwijken wanneer er stressfactoren optreden.
- Het opmerkelijke is dat er een samenhangend argument kan worden aangevoerd dat vrijwel alle bovengenoemde afwijkingen, net als vallende dominostenen, met elkaar in verband kunnen worden gebracht.
- Aan het einde van het artikel stelden de auteurs voor dat aangeboren immuunactivatie in combinatie met hoge niveaus van oxidatieve en cellulaire stress een goed aandachtspunt was.
- Wat betreft behandelingen: activering van het aangeboren immuunsysteem – metformine, het regulerende cytokine IL-37 en de mTOR-remmer rapamycine. Mensen met lage basiswaarden van 12,13-diHOME en hoge waarden van GDF15 na inspanning – suppletie met 12,13-diHOME of behandeling met GDF15-neutraliserende antilichamen. Darmdysbiose – prebiotica (inuline) en probiotica (F. prausnitzii). Metabole verstoring – Tryptofaanmetabolisme – hydroxytryptofaan of selectieve serotonineheropnameremmers. Laag carnitinegehalte – suppletie met carnitine. Ontstekingsreactie bij vrouwen – oestrogeensupplementen.
In ons recente gesprek merkte Ian Lipkin op hoe opgewonden hij was. Het ME/cvs-veld, dacht hij, staat aan de vooravond van iets, en deze preprint, “Verhoogde aangeboren immuniteit kan chronische ontsteking, vermoeidheid en postexertionele malaise bij ME/cvs veroorzaken”, gepubliceerd in het Nature Journal “Metabolic Health and Disease”, helpt verklaren waarom.
Kijkend naar hoe complex deze studie was – beoordelingen voor en na een inspanningsstressor; twee cohorten met meer dan 100 deelnemers; proteomische, metabole, immuunanalyses; plus een infectieuze stressfactor – je had kunnen raden dat het afkomstig was van Lipkins ME/cvs-onderzoekscentrum van de NIH. (Het werd gefinancierd door de Hutchins Family Foundation (Chronic Fatigue Initiative) en een subsidie van het NIH Center).
Deze grote studie, waarvan ik geloof dat het een fundamenteel belangrijk artikel is voor dit vakgebied (en voor long covid, als longcovidonderzoekers het zullen omarmen), toont opnieuw aan hoe belangrijk het is dat ME/cvs het goed doet bij de National Institutes of Health. Er zijn maar weinig andere organisaties die de middelen hebben om zulke grote, complexe en uitgebreide studies te produceren. Er is een belangenbehartiging aan de gang om meer financiering voor deze uiterst belangrijke studies veilig te stellen.
Resultaten
“Verontrustende immuunactivering bij basislijn”
Zelfs “in rust” werd duidelijk dat er geen rust was voor de afweercellen bij mensen met ME/cvs. Met een opmerkelijk scala aan cytokinen (CXCL5, GM-CSF, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-23, IFN-γ, IL-13, IL-17 en TNF-α) verhoogd bij basislijn was hun immuunsysteem aan het veranderen.
Eén analyse stelde dat dit immuunprofiel “basislijn hyperimmuunactivering schreeuwt”, waarbij zowel de aangeboren (vroege) als de adaptieve (latere) immuunroutes tot het uiterste zijn ingeschakeld. Met andere woorden, er lijkt een toestand van wijdverspreide ontsteking aanwezig te zijn.
Hyperactieve immuuntoestand
Over het algemeen resulteerde immuunstimulatie door een pathogene trigger in hogere niveaus van pro-inflammatoire cytokinen bij ME/cvs, wat aangeeft dat hun immuunsysteem in een hyperactieve toestand verkeert.
Na inspanning produceerden de perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s) van vrouwen hogere niveaus van veel cytokines (GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10 en TNF-α als reactie op de HKCA-stressfactor (hittegedood preparaat van Candida albicans) dan bij de mannen. Dit komt vermoedelijk omdat de immuuncellen van vrouwen meer klaar zijn om te handelen dan die van mannen
Energieproductie verminderd
Aangezien veel van de bevindingen waarschijnlijk van invloed zullen zijn op of het gevolg zijn van een verminderde energieproductie, zal energieproductie een belangrijke rol spelen in dit onderzoek.
De verhoogde plasmaspiegels van GDF15 en verhoogde niveaus van citraat bij ME/cvs-patiënten na inspanning leken bijzonder veelzeggend. De resultaten na inspanning waren vaak tegengesteld aan wat werd verwacht.
GDF15 is een algemene biomarker van cellulaire stress en metabole stam die vooral wordt geassocieerd met mitochondriale stress. Citraat speelt op zijn beurt een sleutelrol in de citroenzuurcyclus (krebscyclus/TCA), die de elektronen levert die de elektronentransportketen nodig heeft om ATP te produceren.
De verlaagde citraatspiegels in de gezonde controles na inspanning vormden een normale respons. De toegenomen vraag naar ATP tijdens inspanning vereiste dat de cellen hun opname van citraat uit de TCA-cyclus verhoogden. Vandaar de daling van het citraatgehalte in de gezonde controles na inspanning.
De citraattoename van ME/cvs na inspanning is tegengesteld aan wat er had moeten gebeuren en suggereert dat citraat zich ophoopte in hun plasma, in plaats van te worden gebruikt om energie te produceren. Metabole studies hebben een eerder verlaagde citraatspiegel gevonden bij ME/cvs-patiënten in rust, en naaldbiopten door David Systrom vonden bewijs van wijdverspreide citraatsynthasedeficiëntie.
Het resultaat is dat bij de ME/cvs-patiënten de TCA- of citroencyclus (of Krebs – kies maar) niet de brandstof leek te leveren die de elektronentransportketen nodig heeft om ATP te produceren. Het voorspelde resultaat – verhoogde tekenen van mitochondriale stress – en hoge GDF15-spiegels bij ME/cvs.
Een daling van het fosfaatgehalte bij de gezonde controles na inspanning, maar niet bij de patiënten, draagt bij aan dit scenario. Tijdens inspanning moet fosfaat vanuit het plasmain de spieren worden getrokken om ATP bij te tanken, glycolyse te genereren, enz. Hoewel dit gebeurde bij de gezonde controlegroep, gebeurde dit niet bij ME/cvs-patiënten. Opnieuw werd een belangrijke factor in de energieproductie niet benut.
De meest waarschijnlijke verklaring is mitochondriale problemen, en inderdaad, dit patroon wordt aangetroffen bij mitochondriale aandoeningen, maar kan ook worden waargenomen bij metabole inflexibiliteit – een term die we vaak zullen tegenkomen. (Metabole inflexibiliteitssyndromen omvatten diabetes type 2 en insulineresistentie.) Er wordt voorspeld dat dit leidt tot vermoeidheid of malaise na inspanning.
Dat was allemaal na inspanning. Het onderzoek vond ook bewijs van mitochondriale disfunctie vóór het sporten in subgroepen van ME/CVS-patiënten.
Opnieuw de vetcellen
Het lijkt erop dat het altijd de vetcellen zijn. Deze vetcellen leveren essentiële energiebronnen en vormen de beschermende membranen die de cellen omringen. Bovendien produceert de vetafbraak die ontstaat bij hoge oxidatieve stress hoge niveaus van reactieve zuurstofsoorten (vrije radicalen).
Aanhoudend hoge triglyceriden- en diglyceridenwaarden, zowel voor als na inspanning, brachten een inmiddels een bekend thema naar boven: het onvermogen van het lichaam om in de “trainingsmodus” te komen.
Opnieuw zien we een patroon: de spieren lijken er niet eens in te slagen om de energie te verkrijgen die ze nodig hebben om te functioneren. Tijdens inspanning zouden de spieren vetten uit het bloed moeten halen en gebruiken voor energie, maar de hoge tri- en diglyceridenwaarden na inspanning bij de ME/cvs-patiënten gaven aan dat hun spieren dat niet hadden gedaan.
Dit zou te wijten kunnen zijn aan defecten in het vetmetabolisme. Eerdere studies hebben inderdaad gesuggereerd dat mensen met ME/cvs moeite hebben met het transport van vetzuren, carnitines genaamd, naar hun mitochondriën (energiefabriekjes in de cel). Het onvermogen om vetten voor energie te gebruiken, zou ertoe leiden dat het lichaam meer afhankelijk is van het glucosemetabolisme, wat resulteert in sneller optredende vermoeidheid en een slechte inspanningstolerantie.
Toen deed zich nog een vreemde afwijking voor. Bij gezonde mensen stijgen acylcarnitines vaak na inspanning, maar bij ME/cvs-patiënten dalen ze – wat suggereert dat er problemen zijn met de vetzuurstofwisseling – een belangrijk onderdeel van de ATP-productie.
Lagere niveaus van een lipokine (een lipiden of vetregulerend hormoon) genaamd 12,13 diHOME, dat de opname van vetzuren door de spieren stimuleert, lijken het vetzuurprobleem te verergeren doordat ze de spieren niet het signaal geven om ze te gebruiken.
Een hoger dan normaal linolzuurgehalte en mogelijk hoge 12,13-diHOME-waarden na inspanning suggereren dat het lichaam hard probeert de vetzuurstofwisseling te verhogen, maar andere bevindingen (acylcarnitine↓, citraat↑, GDF15↑ en zwakke fosfaten) suggereren dat deze inspanning niet slaagt. Aangezien het aanwezig lijkt te zijn, kan een probleem met de vetzuur-/mitochondriale productie de oorzaak zijn.
Ofwel bereiken de vetzuren de mitochondriën niet en/of de mitochondriën gebruiken ze niet. Al met al suggereert dit dat mensen met ME/cvs vastzitten in een ‘koolhydraat-georiënteerde, oxidatieve capaciteit-gelimiteerde toestand’; d.w.z. ze vertonen een metabolische inflexibiliteit die hen verhindert om over te schakelen naar de brandstoffen die ze nodig hebben om bijvoorbeeld te sporten.
Steeds weer zien we dat het lichaam faalt om te bewegen tijdens het sporten. We hebben dit eerder gezien in Dr. Hansons genexpressie-, lipiden-, metabole en proteomische studies (proteoom = alle eiwitten in de cel), die allemaal aangeven dat het lichaam van mensen met ME/cvs op moleculair niveau niet in staat is om over te schakelen naar de trainingsmodus.
Een metabolisch inflexibele lever?
De lever wordt de laatste tijd steeds vaker onderzocht.
Hoge glucuronzuurspiegels (helpt de lever te ontgiften) vóór de inspanning duiden erop dat er al sprake was van hoge metabole stress.
Aanhoudende hoge spiegels na de inspanning suggereren dat het lichaam zoveel stress ondervond van gifstoffen/vrije radicalen en dat het, in plaats van zich te richten op energieproductie, prioriteit geeft aan ontgiften en antioxidantproductie.
Dit zou kunnen wijzen op een ander soort “metabole inflexibiliteit”: het onvermogen om over te schakelen van een focus op ontgiften naar energieproductie, waardoor het lichaam vastzit in een “ontgifting + verdediging”-toestand en er wederom een gecompromitteerd energieproductiesysteem is bij ME/cvs.
De auteurs suggereerden dat deze bevindingen, in combinatie met hogere Bacteroidetes-spiegels in de darm, zouden kunnen wijzen op dysbiose (ontregeling van de darmflora).
Toxische lichamen = verstoring van de ureumcyclus?
Noot vd vertaler:
de ureumcyclus vindt alleen in de lever plaats
als een stoornis in één vd enzymen optreedt (door bv een genetische afwijking )kan ammionak zich opstapelen- dat leidt tot hyperammoniëmie, wat gevaarlijk is.
Ureum is het belangrijkste eindproduct van stikstofafbraak bij mensen en andere zoogdieren
De ureumcyclus is een essentiële metabole cyclus die verantwoordelijk is voor het ontgiften van de stikstof die ontstaat door de afbraak van aminozuren. (maken proteïne)
Aangezien ME/cvs-patiënten bij voorkeur meer aminozuren dan normaal lijken te gebruiken om hun cellen van energie te voorzien, zou de ureumcyclus hierbij bijzonder belangrijk kunnen zijn.
De verhoogde ORN:CIT (leidt tot vorming van ureum)– en ARG:CIT- (arginine laatste stap van de ureumcyclus) ratio’s vóór inspanning laten een ander, inmiddels bekend thema zien: stikstof wordt gebruikt voor ontgifting in plaats van voor het verwijden van de bloedvaten of voor het bijdragen aan de energieproductie.
De resulterende endotheeldisfunctie/bloedvatstijfheid/slechte bloedvatverwijding zou passen bij de hypothese van Wirth/Scheibenbogen dat bloedvaten vernauwd zijn bij ME/cvs.
De verlaagde ORN:CIT- en ARG:CIT-ratio’s na inspanning suggereren dat inspanning het lichaam stikstof heeft laten gebruiken ter ondersteuning van de bloedvaten. Hoewel dit een gezonde reactie zou kunnen zijn, kan het er ook op wijzen dat inspanning argininedepletie, ureumcyclusstress, ammoniakophoping en mitochondriale disfunctie heeft veroorzaakt.
Dit soort problemen lijkt vooral relevant te zijn bij vermoeidheidsgerelateerde aandoeningen en ziekten, wanneer lichaamsbeweging de ureumcyclus overbelast. De auteurs suggereren dat er een knelpunt in de ureumcyclus kan bestaan bij de synthese van argininosuccinaat. Problemen met energieproductie zouden de oorzaak kunnen zijn.
Chris Armstrong van de Australische samenwerking met de Open Medicine Foundation is op het spoor van ammoniak bij ME/CVS.
ME/cvs-onderzoekers van Stanford hebben voorgesteld dat een L-ornithine L-aspartaat-supplement (LOLA) zou kunnen helpen de ammoniakniveaus bij ME/cvs te verlagen.
Altijd…oxidatieve stress
De verstoring van de antioxidante routes is niet nieuw, maar de specificiteit – de koperafhankelijke antioxidante routes – was opvallend. Hogere niveaus van retinaspecifieke koperamineoxidase (AOC2) en koperhomeostase-eiwit cutC-homoloog (CUTC) na inspanning bij ME/cvs-patiënten wijzen erop dat er een kopergebonden redoxrespons op inspanning is opgetreden. Een match met “algemene vermoeidheid” geeft aan dat redoxstress een aanzienlijke impact heeft.
De stijging van AOC2 suggereert dat lichaamsbeweging de niveaus van de vrije radicalen H2O2 (en ammoniak) heeft verhoogd. De CUTC-verhoging weerspiegelt een poging om koper te mobiliseren om de toename van reactieve zuurstofsoorten (vrije radicalen) die door de lichaamsbeweging wordt veroorzaakt, aan te pakken. De verhoogde oxidatieve stress zou de bevindingen met betrekking tot kynurenine, citraat en vetzuren kunnen helpen verklaren.
Een arts meldde dat hij vaak hoge koperwaarden zag in haaranalyses van mensen met ME/cvs. Verhoogde niveaus van ceruloplasmine – een kopertransporter – zijn aangetroffen bij fibromyalgie en worden geassocieerd met meer pijn. Te veel intracellulair koper kan de vetmembranen in onze cellen en de mitochondriën beschadigen. Volgens een website zou oestrogeen, interessant genoeg, de koperwaarden kunnen verhogen.
AOC2: Amine Oxidatie Copper-containing 2. Het is een enzym dat in mensen wordt gecodeerd door het AOC2-gen.
De CUTC: Copper homeostasis proteïn CutC, helpt de cel koper ionen te hanteren op een veilige manier en voorkomt koper vergiftiging.
Kynurenine: heeft neurobeschermende effecten
Citraat: startpunt van de energiecyclus (citroenzuurcyclus of krebscyclus);
Neurotoxische connectie? De tryptofaan/kynurenine-routes
Lagere KYN/TRP-ratio’s vóór inspanning en verhoogde KYN/TRP-ratio’s na inspanning wijzen erop dat inspanning bij ME/cvs een verschuiving naar een grotere activering van de kynurenine-route teweegbracht (pijnlijk!). Dit is al vaker geopperd. De kynurenine-routes produceren ontstekings- en neurotoxische factoren.
Hogere kynureninezuur (KYNA) tot KYN KAT-activiteitsverhoudingen vóór inspanning en lagere verhoudingen na inspanning weerspiegelen nog een ander pad dat zich niet goed heeft aangepast aan de stress van inspanning. De afleiding van kynurenine naar neurotoxische en neuro-inflammatoire paden komt overeen met de metabole inflexibiliteit en hoge niveaus van mitochondriale/redoxspanning die in andere bevindingen zijn waargenomen.
Het feit dat verhoogde niveaus van 3-methoxyanthranilaat correleerden met algemene vermoeidheid bij ME/cvs suggereert dat de activering van het kynureninepad daadwerkelijke effecten heeft.
De auteurs merken op dat “energieverlies” in het centrale zenuwstelsel … (wordt) verergerd door ontregeling in tryptofaan-afhankelijke routes voor de synthese van KYN en serotonine”; dat wil zeggen, het energieverlies stuit op neurotransmitterproblemen.
Een soortgelijk patroon is terug te vinden bij een reeks chronische ziekten (chronische nierziekte, multiple sclerose, kanker) en wordt in verband gebracht met een verminderd inspanningsvermogen, vermoeidheid, neuro-ontstekingen en een slecht herstel.
Verzwakte extracellulaire matrix (bindweefsel) en bloedvaten
Verschillende signalen (integrine-interacties met het celoppervlak, VEGF-signalering, leukocytenadhesie en diapedes (het proces waarbij witte bloedcellen uit het bloed naar het weefsel gaat om infecties te bestrijden) analyten in de afbraakroute van extracellulaire matrixproteïne (ECM), lagere CD93- en kraakbeenoligomeer matrixproteïne (COMP) high34 high-temperature requirement serineprotease A1 (HTRA1), lagere tetranectine (CLEC3B)-niveaus) hebben geleid tot een verzwakte extracellulaire matrix en microvasculaire bloedvaten die vatbaar zijn voor schade. Onder stress vouwen beide, waardoor bloed of darminhoud lekt.Verlaagde niveaus van L-selectine (SELL) en adhesie G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) D1 (ADGRD1) suggereren dat herstelprocessen onvoldoende zijn en te laat optreden – wat de postexertionele malaise verlengt. Het is wederom een systeem dat de stress niet aankan.
Geen hulp, en ook geen reparaties: in plaats daarvan gaat het mis…
Eén analyse van de volgende bevindingen (geen verandering in plasma DAP-niveaus na inspanning, verlaagde leucate-niveaus voor en na inspanning, basisniveaus van citrulline (CIT) neigden naar verlaging, en verlaagde basisniveaus van TFF1) karakteriseerde het resultaat als “geen hulp, geen reparatie, breekt in plaats daarvan af”.
Deze bevindingen suggereren dat verzwakt bindweefsel, dat gewoon niet goed kan “aaneenkleven”, verzwakte bloedvaten, met name de kleinste bloedvaten (die kunnen gaan lekken en de spieren niet meer van voedingsstoffen kunnen voorzien), een lekkende darm (wat volgens eerdere studies gepaard gaat met intensieve inspanning bij ME/cvs), en natuurlijk verminderde herstelprocessen, aanwezig zijn.
Mogelijke gevolgen na inspanning zijn darmproblemen, pees- en spierproblemen, bloedophoping, verminderde bloedtoevoer naar de hersenen, die allemaal een langere hersteltijd vereisen dan normaal… (En zo gaat het maar door.)
Gestreste calciumhuishouding
Een reeks factoren (S100-analyten, klasse B/2-padmarkers, calcitoninereceptor (CALCR), modificerende proteïne 3 (RAMP3)) die vóór en/of na inspanning zijn gevonden, suggereren dat inspanning leidt tot een verstoorde of gestreste calciumhuishouding in weefsels, wat mogelijk de energieproductie beïnvloedt en ontstekingen en problemen met het zenuwstelsel veroorzaakt in de periode na inspanning. Wirth en Scheibenbogen hebben geopperd dat problemen met de calciumhuishouding een sleutelrol spelen bij problemen met de energieproductie bij ME/cvs.
Een match met mestcellen? Complementactivering.
Verhoogde niveaus van C1R en complementfactor H-gerelateerd proteïne 4 (CFHR4) bij ME/cvs na inspanning suggereren dat inspanning het complementsysteem activeert, wat mogelijk resulteert in mestcelactivatie, bindweefselschade, vermoeidheid, systemische ontsteking en cognitieve stoornissen. Interessant is dat een van de eerste ME/cvs-inspanningsstudies – van de CDC, nota bene – dezelfde soort complementactivatie (C4) vond en suggereerde dat het complementsysteem mogelijk verantwoordelijk is voor de “ontstekingsgemedieerde postexertionele malaise”.
Uit een recent onderzoek onder leiding van Akiko Iwasaki blijkt dat complementactivering een rol speelt bij de stolling, ontsteking en vaatbeschadiging bij langdurige covid.
Meer systemen onder druk
Hogere niveaus van eukaryotische (de celkern) translatie-initiatiefactor 1 (EIF1) en ubiquitine-conjugerend enzym (=Q10) E2 D3 (UBE2D3) vóór de inspanning geven aan dat de cellen, zelfs in rust, sneller eiwitten omzetten dan normaal. (Denk aan de hoge metabole stress in rust…)
Dat gebeurt wanneer er sprake is van oxidatieve/mitochondriale of ER (endoplasmatisch reticulum)-stress en/of lichte ontstekingen. Dit komt overeen met andere bevindingen die erop wijzen dat een reeds gespannen netwerk vatbaar is om overbelast te raken door inspanning.
Verlaagde niveaus van contactine 4 (CNTN4), CNTN4 en EPHA4 vóór inspanning suggereren dat een ander systeem – het zenuwstelsel – nog niet klaar is voor de stress die inspanning met zich meebrengt. Verhoogde niveaus van ELAVL2 suggereren dat een kwetsbaar zenuwstelsel probeert om te gaan met de stress, maar verlaagde niveaus van NRXN1 na inspanning suggereren dat de inspanning uiteindelijk de signalering in het centrale zenuwstelsel verstoort, wat mogelijk leidt tot hersenmist/vermoeidheid.
Hetzelfde geldt voor de verlaagde tetranectine (CLEC3B)-(tetranectine is een bloed- en weefseleiwit dat helpt bij bloedstolselwaarden afbraak, botvorming en weefselherstel), en na inspanning. Omdat tetranectine schade aan de extracellulaire matrix (d.w.z. het bindweefsel, en bindweefselschade is synoniem met inspanning) herstelt, zouden de tetranectine-, of CLEC3B-waarden moeten stijgen tijdens inspanning. Dat dit niet gebeurde, suggereert dat herstelmechanismen die na inspanning in werking zouden moeten treden, niet resulteerden in een langzamere herstelperiode na inspanning, wat we wel zien bij ME/cvs. Het is wederom een systeem dat lijkt te bezwijken onder de stress van inspanning.
De symptoomtests
Het kunnen aantonen dat deze afwijkingen gepaard gaan met symptomen, is een belangrijke test. Verschillende daarvan waren dat ook. Ze omvatten:
- f S100A8 en C1r – Verhoogde niveaus na inspanning bij ME/cvs correleren met MFI-scores van verminderde activiteit/motivatie;
- 12,13-diHOME – basislijnscores gecorreleerd met multidimensionale vermoeidheidsscores van fysieke vermoeidheid;
- GDF15 – de niveaus na inspanning bleken positief gecorreleerd met MFI-scores van algemene vermoeidheid, fysieke vermoeidheid en verminderde activiteit;
- CNTN4 – lagere niveaus gecorreleerd met hogere algemene vermoeidheidsscores;
- Tetranectine (CLEC3B) – Lagere niveaus vóór en na inspanning correleerden met hogere MFI-scores van fysieke vermoeidheid en verminderde activiteit/motivatie.
De auteurs stelden voor om behandelingen die de stofwisseling reguleren en ontstekingen verminderen, prioriteit te geven.
Hoe dieper we gaan, hoe meer we vinden
Hoe dieper we ingaan op de moleculaire basis van ME/cvs, hoe meer we vinden en, belangrijker nog, hoe meer zaken op elkaar aansluiten. Als ME/cvs een nepziekte was, zouden de zaken rommeliger moeten worden, niet duidelijker, naarmate duidelijker werd dat ME/cvs geen echte aandoening was.
Het tegenovergestelde gebeurt. Hoe dieper onderzoekers graven, hoe meer ze vinden en hoe duidelijker de verbanden worden. Dat is cruciaal, want bij een multisysteemziekte is het vooral belangrijk om te kunnen verklaren hoe zoveel verschillende systemen kunnen worden aangetast. Deze studie doet dat in overvloed.
Belangrijkste thema’s
Er zijn een paar belangrijke thema’s aanwezig. Immuunactivering op grote schaal. Het falen op meerdere niveaus om de spieren te voorzien van de nodige energie om te trainen. Metabole inflexibiliteit die verhindert dat het lichaam in de “trainingsmodus” komt. Een systeem vol toxines en vrije radicalen dat de benodigde middelen gebruikt om de inspanning te verwerken. Een extracellulaire matrix wordt aangevallen, maar kan zich niet verdedigen, en diverse systemen staan zo onder druk dat ze instorten wanneer er stressoren optreden.
Het werkelijk opmerkelijke is dat er een samenhangende argumentatie kan worden aangevoerd die, net als vallende dominostenen, vrijwel elk van de bovengenoemde afwijkingen met elkaar in verband brengt. Ze zouden de logische conclusie kunnen zijn van een energiearm, toxineoverbelast systeem. De auteurs merkten op hoe onderling verbonden dit alles lijkt te zijn:
“De aanhoudende cellulaire stress, gekenmerkt door verstoringen in de ureumcyclus, xenobiotische stofwisseling en eiwitstofwisseling, kan reactiepaden in gang zetten die mitochondriale disfunctie en immuunontregeling in stand houden.”
In hun persbericht meldden de auteurs dat deze “onderling verbonden pathologische processen” niet nieuw lijken te zijn, maar vaak “worden waargenomen bij chronische ontstekingsaandoeningen”. Hoewel we waarschijnlijk unieke dingen zullen vinden bij ME/cvs, willen we eigenlijk “pathologische processen” vinden die aanwezig zijn, waaraan gewerkt wordt en die behandeld worden bij andere ziekten.
Er zijn duizenden medicijnen en behandelingen beschikbaar voor ME/cvs, waarvan er momenteel slechts een klein deel beschikbaar is. Aantonen dat dezelfde pathologische processen bij ME/cvs voorkomen, zou de weg moeten openen naar meer behandelingen.
Aan het einde van het artikel stelden de auteurs dat de activering van het aangeboren immuunsysteem in combinatie met hoge niveaus van oxidatieve en cellulaire stress een goede focus zou zijn. Het eindproduct van al deze pathologische processen, zo stellen de auteurs, is “systemische ontsteking”, wat we zouden verwachten bij een ziekte die zoveel systemen aantast.
Implicaties voor de behandeling
De auteurs stelden het volgende voor:
- Activering van het aangeboren immuunsysteem – metformine, de regulerende cytokine IL-37 en de mTOR-remmer rapamycine
- Darmdysbiose – prebiotica (inuline) en probiotica (F. prausnitzii)
Metabole verstoring – Mensen met lage basisniveaus van 12,13 diHOME en hoge met GDF15-neutraliserende antilichamen
- Tryptofaanmetabolisme – hydroxytryptofaan of selectieve serotonineheropnameremmers
- Laag carnitinegehalte – supplement met carnitine
- Ontstekingsreactie bij vrouwen – oestrogeensupplementen.
Nog geen hard bewijs
Het onderzoek geeft aan dat meerdere, onderling verbonden systemen gedestabiliseerd zijn. Hoewel Lipkin opmerkte dat we nog steeds niet weten hoe ME/cvs is ontstaan, onthullen studies zoals deze op een diep moleculair niveau waarom mensen met ME/cvs zo ziek kunnen worden.
Wat we nodig hebben, zijn biomarkers die leiden tot “gerichte interventies”, en door meerdere problemen op moleculair niveau te verhelderen, duwt deze studie ons op dit pad.
“Hoewel de oorzaak van ME/cvs nog onduidelijk is, worden door inzicht te krijgen in de manieren waarop het de verschillende biologische processen van het lichaam op moleculair niveau verstoort, biomarkers onthuld voor specifieke ME/cvs-subtypen die klinisch onderzoek kunnen informeren en kunnen leiden tot gerichte interventies”, aldus hoofdauteur W. Ian Lipkin, MD.
De volgende stappen lijken het valideren van biomarkers te zijn – deze studie heeft veel potentiële biomarkers – die gebruikt kunnen worden om behandelingen te beoordelen.
Dat is wat de farmaceutische industrie erbij haalt. Long covid heeft het VIPER-biomarkerproject – het toevoegen van ME/cvs daaraan zou een enorme boost voor deze ziekte zijn – en gezien de unieke bevindingen die ME/cvs-onderzoekers ontdekken, mogelijk voor long covid.
© Health Rising, 5 september 2025. Vertaling Kathy, redactie admin, ME-gids.
Citeren?
Che X, Ranjan A, Guo C, Zhang K, Goldsmith R, Levine S, Moneghetti KJ, Zhai Y, Ge L, Mishra N, Hornig M, Bateman L, Klimas NG, Montoya JG, Peterson DL, Klein SL, Fiehn O, Komaroff AL, Lipkin WI. Heightened innate immunity may trigger chronic inflammation, fatigue and post-exertional malaise in ME/CFS. medRxiv [Preprint]. 2025 Jul 24:2025.07.23.25332049. doi: 10.1101/2025.07.23.25332049. Update in: NPJ Metab Health Dis. 2025 Sep 3;3(1):34. doi: 10.1038/s44324-025-00079-w. PMID: 40778181; PMCID: PMC12330418.
