Interview met Fane Mensah over zijn beloftevol onderzoek naar ME/cvs

Onderzoeksupdate van Ramsay Team 2 (2016)

Solve ME/CFS Initiative, 15 november 2017

Dr. Fane Mensah (University College London (UCL) en Team 2 van het Ramsay Award Programma 2016 hebben onlangs aan Solve ME/CFS Initiative (SMCI) een update gegeven over de vooruitgang in hun werk. Hij keek terug op de drijvende kracht achter het studieontwerp, de mogelijke implicaties van het onderzoek en het intercontinentale partnerschap dat dit mogelijk maakt.

Wie is Fane Mensah?

Na het behalen van mijn bachelor in biologie en medische laboratoriumwetenschappen (Rotterdam Universiteit, Nederland) en een master in infectie en immuniteit (Erasmus Universiteit Rotterdam, Nederland) besloot ik mijn passie voor wetenschap te verkennen door “de normale” route te volgen en een PhD te starten.

Uit: AntibodyGenie, 15 augustus 2017

Team 2 van Ramsay Award Programma 2016: Dr. Fane Mensah (centrum), afgebeeld met Dr. Geraldine (Jo) Cambridghe van de UCL (links) en Dr. Chris Armstrong van de University of Melbourne (rechts)

Wat wekte je interesse in het bestuderen van ME/cvs en het samenstellen van dit intercontinentaal team?

FM: Als jonge wetenschapper hield ik altijd van grote uitdagingen. Ik wilde ook persoonlijk werken aan een onderzoeksproject met een positieve klinische output. Er bestaat momenteel geen geneesmiddel voor ME/cvs en daarom leek het mij een enorm potentieel te hebben om ‘een verschil te maken’. Toen ik ontdekte dat ik de mogelijkheid had om te werken met mijn favoriete immuuncel (B-cellen) in een aandoening die grotendeels over het hoofd wordt gezien door biomedisch onderzoek, heb ik heel snel deelgenomen aan een project aan UCL.

Christopher [Armstrong] en ik zaten in de commissie van jonge wetenschappers bij de conferentie van Invest in ME in Londen in juni 2016 en we hebben beiden een presentatie gegeven over onze respectievelijke onderzoeksprojecten. Het was niet het eerste ding dat we gemeen zouden hebben. Vlak na onze presentaties begonnen we te praten over elkaars experimenten en ontdekten we dat de twee verschillende domeinen waarin we werkten (immunologie en metabolomica) complementair zouden kunnen zijn. Het waren de aanmoedigende woorden en steun van Dr. Nahle op dezelfde conferentie die ons vertrouwen versterkte om door te gaan.

Is de financiering van het Ramsay Award-Programma een behulpzame investering geweest in je werk?

FM: Financiering door de Ramsay Award heeft een belangrijke impuls gegeven aan deze samenwerking, niet alleen financieel, maar ook wetenschappelijk aangezien het ons in staat stelde een jonge internationale samenwerking op te zetten. Met de Ramsay-award zijn we in staat om belangrijke aspecten te onderzoeken van B-celrijping, niet alleen in ME/cvs maar ook om de basisimmunologie en metabolomica van B-cellen in cultuur te begrijpen.

Hoewel het erg zeldzaam is dat wee jonge wetenschappers zoiets omvangrijks als dit vaststellen, heeft het succes van andere grote samenwerkingen tussen twee sleutelcentra het onderzoek in veel andere gebieden versneld, en we hopen dat hier hetzelfde zal gebeuren. Door de Ramsay-award denk ik dat we er ook in geslaagd zijn om een verklaring af te leggen over hoe twee jonge onderzoekers duizenden kilometer van elkaar kunnen samenwerken aan een project over ME/cvs. We hebben een voorbeeld gegeven en hopen dat er veel zullen volgen.

Waarom is de toepassing van metabolomica in de studie van immunologie in ME/cvs zo’n veelbelovend kruispunt?

FM: Het domein van immunometabolisme is een snelgroeiend gebied in de biomedische wetenschap. Het is ook erg duidelijk dat deze twee vakgebieden een zeer belangrijke rol spelen in ME/cvs. Het is wel bekend dat immuunproblemen vaak in verband gebracht zijn met ME/cvs (B-cellen, NK-cellen, T-cellen etc.) en dat een ‘verkeerde’ respons op infectie de chronische symptomen kan triggeren. Meer recent hebben verschillende groepen, waaronder Christopher en zijn collega’s, veranderingen in het metabolisch profiel bij ME/cvs-patiënten bestudeerd. Hun data zijn consistent met veranderingen in glycolyse en oxidatieve fosforylering, wat leidt tot verschillende reactiepaden van energiegebruik, wat zou kunnen leiden tot mitochondriale stress en ook bijdragen tot de vertraagde uitputting bij patiënten met deze aandoening. Samenwerking tussen een aantal immuuncellen (en cellen buiten het immuunsysteem) is noodzakelijk om zowel de immuunrespons op micro-organismen in gang te zetten als uit te schakelen en ook voor het in stand houden van de gezonde ‘symbiose’ met commensale (niet-schadelijke) organismen in de darm bijvoorbeeld. We wilden daarom verschillende manieren onderzoeken om immuuncellen te stimuleren en hun functie meten in combinatie met hun metabole capaciteiten, in ME/cvs-patiënten en gezonde controles.

Wat was de aanleiding om te focussen op B-celrijping en differentiatie?

FM: Onze eerste studies waren gebaseerd op de veelbelovende studies met rituximab in Noorwegen, en de sterke mogelijkheid dat een afwijkende reactie op een initiërende infectie kan optreden. B-cellen zijn zeer dynamisch. Elke dag komen ongeveer 100 miljoen ‘nieuwe’ B-cellen in de circulatie en rijpen ze door tot een complexe rijpingssequentie die sterk in compartimenten verdeeld is, of, in afwezigheid van de correcte signalen, binnen de 2-3 dagen zullen sterven. We bestudeerden en vergeleken eerst de fenotypes van B-cellen tussen gezonde controles en ME/cvs. Hier vonden we geen verschillen tussen de twee cohorten, maar we vonden interessante kenmerken bij ME/cvs-patiënten in verband met hoge expressie in een molecule geassocieerd met B-celrijping en -differentiatie, en ook een verhoogd percentage B-cellen die een rol spelen in responsen op virussen in het bijzonder, die we wilden onderzoeken. In onze eerste experimenten met Christopher vonden we dat B-cellen zeer metabolisch actief waren, wat daarom nuttig was om te volgen om metabolische problemen die gevonden werden bij ME/cvs-patiënten, te onderzoeken. Bovendien verschilden deze metabolische activiteiten in B-cellen tijdens rijping en differentiatie en in respons op verschillende stimuli.

Wat kan je vertellen over vooruitgang tot nu toe in je onderzoek?

FM: We hebben een zeer uitgebreide aanpak bedacht die we eerst moesten testen om te bepalen of de plannen om bloedstalen van patiënten te testen, haalbaar waren. Tot dusver zijn we blij dat ons experimenteel ontwerp stevig is en we zijn behoorlijk overweldigd door hoeveel data we zullen kunnen genereren. We hebben ook enkele celoppervlaktemarkers geïdentificeerd die ons meer zouden kunnen vertellen over de metabolische staat van B-celsubgroepen tijdens rijping. Nu dit systeem opgezet is, hebben we de middelen om te zien hoe gezonde B-cellen en B-cellen van ME/cvs-patiënten zich vergelijken wanneer ze gestimuleerd worden onder verschillende omstandigheden. We zullen daarvoor verschillende stressoren, metabolieten, B-celactivators, inhibitors van metabolische reactiepaden en cytokines in dit systeem testen.