Cortene Inc., een Amerikaans farmaceutisch bedrijf, publiceerde onlangs in het wetenschappelijke tijdschrift Frontiers in Systems Neuroscience de bevindingen van een voorlopige behandelingsstudie. In de proef werd Cortenes experimentele medicijn ‘CT38’, toegediend aan 14 patiënten die leden aan Myalgische Encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs). In een begeleidend persbericht werd beweerd dat het geneesmiddel “een blijvende verbetering van de symptomen teweegbracht” en dat de studie “het voorlopige bewijs levert van een remedie voor ME/cvs”. Beide beweringen zijn onjuist. Dit blogbericht probeert verder te gaan dan de grootspraak en uit te zoeken wat de studie heeft aangetoond.
Achtergrondinformatie
De studie, ‘InTime’ genaamd, werd uitgevoerd in het Bateman Horne Center, een expertisecentrum in Utah dat zich toelegt op de behandeling van ME/cvs. Het geteste geneesmiddel was het acetaatzout van CT38 dat werkt als een CRFR2-agonist (Corticotropin-Releasing Factor Receptor type 2). CRFR2 reguleert de afgifte van de neurotransmitter serotonine tijdens stress. De onderzoekers van Cortene speculeren dat CRFR2 opwaarts gereguleerd is bij ME/cvs, wat leidt tot verhoogde afgifte van serotonine en verlies van homeostase. Zij denken dat hun experimentele geneesmiddel de ME/cvs-symptomen kan verlichten door CRFR2 neerwaarts te reguleren. Eerdere studies testten de effecten van CT38 bij ratten, terwijl de veiligheid van het geneesmiddel werd beoordeeld in een fase I-studie met 64 gezonde menselijke vrijwilligers.
InTime fungeerde als de volgende stap voor Cortene waar CT38 werd toegediend aan 14 patiënten met ME/cvs. De deelnemers waren tussen 18 en 60 jaar oud en voldeden aan de ME/cvs-criteria van Fukuda, de Canadese en die van National Academy of Medicine. De resultaten werden gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Frontiers in Systems Neuroscience op 1 september 2021. Het artikel is open-access, wat betekent dat het kan worden gelezen zonder betaling of abonnement. De volledige citatie luidt:
Pereira et al. 2021. Acute Corticotropin-Releasing Factor Receptor Type 2 Agonism Results in Sustained Symptom Improvement in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front. Syst. Neurosci., 01 September 2021 | https://doi.org/10.3389/fnsys.2021.698240
Problemen met de hypothese
Alvorens de resultaten van InTime te bespreken, moet worden gewezen op een aantal problemen met de onderliggende hypothese. Normaal gesproken wordt een experimenteel geneesmiddel uitgeprobeerd omdat men denkt dat het een pathologische afwijking corrigeert die met empirisch bewijs is aangetoond. Maar in het geval van InTime is de verstoring die CT38 wil verhelpen, namelijk een opwaartse regulatie van CRFR2, nog niet aangetoond bij ME/cvs. Daarom is de studie een blind schot, met een lage kans om het doel te raken.
Zelfs indirect bewijs voor een verband tussen ME/cvs en de opwaartse regulatie van CRFR2 is schaars. In het artikel richten de auteurs zich op voorafgaande stress en het effect daarvan op het limbisch systeem, en stellen dat “ME/cvs zich meer ontwikkelt in omstandigheden van tegenslag”. Het lijkt erop dat de onderzoekers begonnen zijn met een geneesmiddel en vervolgens hebben gezocht naar een ziekte waarop het zou kunnen worden toegepast, in plaats van andersom.
Er is nog een ander probleem. Volgens de hypothese van de studie speelt de neurotransmitter serotonine een sleutelrol bij het veroorzaken van de symptomen van ME/cvs. Het behoeft dan ook enige uitleg waarom bij gerandomiseerde studie met fluoxetine (Prozac) en duloxetine, beide selectieve serotonineheropnameremmers, geen merkbare effecten werden gevonden bij ME/cvs-patiënten. Als dit inderdaad een centraal reactiepad was, dan zouden we kunnen verwachten enig effect te zien van geneesmiddelen die dit reactiepad beïnvloeden. Bovendien is het symptomencomplex dat door hoge serotoninegehaltes wordt veroorzaakt, heel anders dan dat van ME/cvs.
Zelfs als de opwaartse regulatie van CRFR2 een sleutelrol speelt in de pathologie van ME/cvs, is Cortenes argumentatie over waarom hun experimentele medicijn het probleem zou oplossen, nogal ongewoon. “De conventionele aanpak zou zijn om het overactieve reactiepad te blokkeren,” legde Cortenes Chief Development Officer uit. “In plaats daarvan is onze contra-intuïtieve benadering erop gericht CRFR2 te overstimuleren, waardoor het neerwaarts reguleert, zonder dat daarvoor een chronische behandeling nodig is.” Met andere woorden, de onderzoekers speculeren dat een kortdurende overstimulatie van een reeds overactieve reactie alles weer normaal zal maken. CT38 is een peptide met een halfwaardetijd van 1,5 uur en patiënten in de studie kregen slechts infusies gedurende 2-3 dagen. Dus ook al is het effect van het geneesmiddel van korte duur, de auteurs speculeerden dat het op de een of andere manier langdurige effecten zou hebben.
Niet iedereen was overtuigd door deze verklaring. Michael VanElzakker, een neurowetenschapper aan Tufts University die ME/cvs en posttraumatische stressstoornis (PTSS) bestudeert, was een uitgesproken criticus van de Cortene-studie, nog voordat de resultaten werden gepubliceerd. Op Twitter verklaarde VanElzakker dat “het voorgestelde mechanisme van Cortene me absolute onzin lijkt”.
De studie was gericht op veiligheid, niet op werkzaamheid
Laten we nu eens kijken naar de gegevens van de InTime-studie, want zelfs als de onderliggende hypothese problemen heeft, zijn het de resultaten die er uiteindelijk toe doen. Een geneesmiddel kan nog steeds werken, zelfs als we niet kunnen achterhalen waarom.
Het eerste wat we echter moeten verduidelijken, is dat InTime ons niet kan vertellen of CT38 al dan niet werkt omdat het niet ontworpen was om behandelingseffecten te meten. Het had slechts 14 deelnemers met ME/cvs en geen controlegroep. Daarom weten we niet of de gerapporteerde verbeteringen te wijten zijn aan het geneesmiddel of aan een hele reeks andere mogelijke verklaringen, zoals regressie naar het gemiddelde, vertekening van de respons, placebo-effecten, het natuurlijke verloop van de ziekte, enzovoort.
InTime testte vooral of CT38 veilig kon worden toegediend aan ME/cvs-patiënten. Helaas waren er in het begin van de studie enkele problemen. De eerste twee patiënten verdroegen het geneesmiddel slecht, waarbij één van hen een ernstige bijwerking vertoonde. De auteurs moesten de duur van de infusie verlengen en de dosis verlagen van 0,20 µg/kg/u tot 0,03 µg/kg/u. Zij testten ook twee andere dosisniveaus om te zien of de effecten van het geneesmiddel dienovereenkomstig zouden veranderen.
Nadat deze veranderingen waren doorgevoerd, werden er nog steeds bijwerkingen geregistreerd na de behandeling, maar deze waren milder en moeilijk te onderscheiden van gewone ME/cvs-symptomen. Er was echter één patiënt die de laagste dosis kreeg en na afloop last had van hoofdpijn, gevoelloosheid in het gezicht, kortademigheid, duizeligheid en gezwollen lymfeklieren. In dit geval besloten de onderzoekers dat het het beste was om de behandeling te stoppen.
Resultaten spreken beweringen over genezing tegen
Laten we nu eens kijken naar de resultaten van de werkzaamheid. Jammer genoeg kunnen deze ons niet veel vertellen omdat de studie klein was en geen controlegroep bevatte. Maar zelfs als we alle verbeteringen op hun juiste waarde schatten, zijn ze duidelijk in tegenspraak met beweringen dat CT38 een “remedie” zou zijn voor ME/cvs.
TDSS: symptoomscores
Het primaire resultaat van de studie was een gemiddelde totale dagelijkse symptoomscore (TDSS), gemiddeld over 28 dagen. Op deze vragenlijst werden 13 symptomen beoordeeld op een schaal van 0-5, en vervolgens werden de scores voor alle symptomen opgeteld tot een totaalscore die kon variëren van 0 tot 65. Na behandeling met CT38 daalden de TDSS-scores gemiddeld met 4,3 punten (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,18-7,37). Dat is niet veel, zoals de grafiek hieronder laat zien. Ter vergelijking: de standaardafwijking vóór de behandeling was ongeveer 9,5 punten.
In de samenvatting van hun paper en in het persbericht wijst Cortene op een vermindering van de symptoomscores met 25%. Dit cijfer is echter alleen van toepassing op de subgroep van 7 patiënten die een dosis van 0,03 µg/kg kregen.
SF-36: samenvatting fysieke component
De samenvatting van de fysieke component van het 36-Item Short Form Survey Instrument (SF-36) werd gebruikt als secundair resultaat. Deze schaal is nuttig omdat zij veel in wetenschappelijk onderzoek wordt gebruikt en bij verschillende ziekten is getest. Het is een interpreteerbare maatstaf voor de mate van invaliditeit van een persoon. Scores kunnen variëren van 0 (maximale invaliditeit) tot 100 (geen invaliditeit). Aan het begin van de studie hadden de 14 ME/cvs-patiënten een gemiddelde PCS-score van 27,9. Dit is zeer laag. De onderzoekers van de InTime-studie benadrukken dat deze scores wijzen op een slechtere gezondheidstoestand bij ME/cvs-patiënten dan bij patiënten met kanker, congestief hartfalen of diabetes, waarvoor gemiddelden van respectievelijk 45,1; 31,0 en 39,3 zijn gerapporteerd. Wat de auteurs niet vermelden in het artikel, is dat de gemiddelde PCS-scores na behandeling met CT38 nauwelijks beter waren: 31,5 in de totale groep en 30,7 in de subgroep die een dosis van 0,03 µg/kg kreeg.
Fitbit: Stappen per dag
Het oorspronkelijke protocol van InTime omvatte ook dagelijkse cognitieve tests en CPET, maar deze zijn helaas geschrapt vanwege praktische problemen. De enige objectieve uitkomst was fysieke activiteit gemeten met een Fitbit-apparaat. Hier werden geen verbeteringen gezien. In feite nam de fysieke activiteit bij ME/cvs-patiënten gemiddeld af na het krijgen van CT38. En interessant genoeg, hoe meer patiënten vermindering van symptomen rapporteerden, hoe meer ze ook hun activiteitsniveau leken te hebben verminderd.
Dosis-responsrelatie
De onderzoekers van Cortene beweren dat er een dosis-responsrelatie was, met betere resultaten in de groepen die lagere doses kregen. Dit is moeilijk te zeggen omdat de therapeuten niet geblindeerd waren voor de groepstoewijzing. En terwijl patiënten in de groep van 0,03 µg/kg de meeste verbeteringen rapporteerden, hadden de andere groepen slechts 2 of 3 deelnemers. Een omgekeerde dosis-responsrelatie zou ook moeilijk te rijmen zijn met de studiehypothese. Aangezien het oorspronkelijke idee was om neuronen te overstimuleren en endocytose te induceren, zou het merkwaardig zijn als dit alleen gebeurde in groepen die de lage dosis kregen in plaats van de hoge dosis.
Een van de interessantere resultaten van de InTime-studie is dat de hartslag en de bloeddruk van ME/cvs-patiënten sterker op het geneesmiddel reageerden dan die van gezonde controles. Dit was de reden waarom de onderzoekers de dosis en de infusietijd moesten aanpassen. Er zijn echter veel mogelijke verklaringen voor deze bevinding. Het kan zijn dat ME/cvs mensen gevoeliger maakt voor geneesmiddelen (zoals eerder is gerapporteerd), of dat infusies een zwaardere tol eisen van (meestal vrouwelijke) patiënten die zwaar geïnvalideerd zijn in vergelijking met gezonde (allemaal mannelijke) controles.
Conclusie
Helaas kunnen we niet veel concluderen uit de bevindingen van de InTime-studie, behalve dat ze de beweringen over een genezing voor ME/cvs tegenspreken. Hoewel het geweldig is dat een farmaceutisch bedrijf een nieuw medicijn wil testen om ME/cvs te behandelen, zien de resultaten er niet zo veelbelovend uit. De onderzoekers verklaarden dat ze van plan zijn CT38 te testen met langere of bijkomende infusies in toekomstige studies. We kunnen alleen maar hopen dat deze meer bemoedigende resultaten zullen laten zien.
ME/CFS Skeptic, 12 september 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
