De kernpunten
- Het onderzoek naar Rituximab verliep niet zo goed, maar Fluge en Mella hebben het nog niet opgegeven. Tijdens de recente internationale conferentie van Charité presenteerde Fluge gegevens over een nieuw medicijn dat B-cellen afbreekt, genaamd daratumumab.
- Studies suggereren dat chronisch geactiveerde B-cellen problemen veroorzaken bij ME/cvs, FM en long covid. Als er iets misgaat met deze belangrijke spelers in de immuunrespons, kunnen er inderdaad ernstige gevolgen zijn. B-celproblemen spelen een rol bij een breed scala aan belangrijke ziekten, waaronder lupus, MS en reumatoïde artritis.
- Geactiveerde B-cellen produceren immunoglobulines (IgG’s, ook bekend als antilichamen), en IgG-/antilichaamtransferstudies bij ME/cvs, fibromyalgie en long covid wijzen er stelselmatig op dat er iets is misgelopen met hun IgG-productie dat ziek maakt.
- Door deze bevindingen heeft men geprobeerd om slechte B-cellen op verschillende manieren eruit te filteren of te verwijderen (Rituximab, cyclofosfamide, immunoadsorptie/plasmaferese, IVIG, daratumumab). Uit het TREATME-onderzoek van de Open Medicine Foundation bleek dat IVIG de meest effectieve behandeling was.
- Ervan overtuigd dat een andere B-celafbreker beter zou werken, voerden Fluge en Mella een kleine pilootstudie uit van 10 personen met daratumumab (Darzalex), dat zich op een andere B-cel richt dan Rituximab, waarbij de patiënten gedurende ten minste een jaar werden gevolgd.
- De resultaten waren indrukwekkend: ongeveer de helft van de patiënten verbeterde drastisch, waarbij velen een normaal functioneringsniveau bereikten, terwijl de andere helft helemaal niet verbeterde. De verbeteringen begonnen 6 tot 8 weken na de eerste injectie (hier werd geen placebo gebruikt!) en bleven in de loop van de tijd toenemen.
- Een analyse suggereerde dat een drastische daling van IgG4-antilichamen hiervoor verantwoordelijk zou kunnen zijn. Hoge IgG4-waarden kunnen leiden tot een overproductie van collageen, wat resulteert in overmatige groei van bindweefsel. Dat is een interessante bevinding, gezien de collageenverdikking in de haarvaatjes die de groep van Wüst in hun recente spieronderzoek heeft gevonden, wat de bloedstroom zou kunnen belemmeren. Hoge IgG4-waarden kunnen inderdaad op verschillende manieren een negatieve invloed hebben op de bloedvaten, waaronder een belemmering van de bloedstroom.
- Hoewel bij deze patiënten bij aanvang van het onderzoek geen hoge IgG4-waarden werden gevonden, zijn hoge antilichaamwaarden niet altijd nodig om ziekte te veroorzaken.
- Gezien de kleine omvang van het onderzoek en het ontbreken van placebocontroles, merkten de auteurs op: “Er mogen geen definitieve conclusies worden getrokken voordat een gerandomiseerd onderzoek is uitgevoerd.” Ze hebben echter een aanvraag ingediend voor een gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd ME/cvs-onderzoek met 66 patiënten (waaronder longcovidpatiënten die voldoen aan de ME/cvs-criteria (CCC)). Ze hopen dat dit onderzoek binnenkort wordt goedgekeurd.
- Een ander onderzoek naar B-celdepletie – uitgerekend met Rituximab – is aan de gang in Japan. Ondanks het feit dat Rituximab faalde bij ME/cvs, schreven de auteurs van dat onderzoek dat “onze gezamenlijke ervaring ondersteunt dat sommige ME/cvs-patiënten lijken te reageren op Rituximab en B-celdepletie”, en merkten zij op dat de onderhoudsdosis in de grote studie was verlaagd.
- De Japanse studie zal gebruikmaken van standaard onderhoudsdoseringen en een reeks testen uitvoeren, waaronder evaluaties van de hersenen, het microbioom, het immuunsysteem en de stofwisseling, om te bepalen wie baat heeft bij de behandeling.
We zijn terug bij de B-cellen, en dat brengt ons weer naar het 3de Internationale ME/cvs- en long covid-congres van Charité. B- en T-cellen zijn de twee belangrijkste spelers in de adaptieve of late immuunrespons. Dit zijn de cellen waarop we vertrouwen om infecties te elimineren, en als ze slecht functioneren, kunnen er echt ernstige gevolgen zijn.
ME/cvs-studies hebben B-cellen gevonden die onder druk staan en niet genoeg energie hebben om normaal te functioneren; onvolgroeide B-cellen die gewoon niet meer willen uitgroeien of aanvallen (hoge CD24-waarden); zich snel vermenigvuldigende B-cellen met een verminderde mitochondriële massa, die chronisch geactiveerd lijken te zijn door infecties; en daarnaast ook overactieve B-cellen.
Het onderzoek naar B-cellen bij fibromyalgie staat nog in de kinderschoenen. Toch suggereert een recente preprint van Andreas Goebel dat fibromyalgie problemen vertoont in de tolerantie van B-cellen (overdreven proliferatieve reacties van B-cellen, verhoogde klonale expansie, productie van autoantilichamen) die een weerspiegeling zijn van de problemen bij auto-immuunziekten. Bovendien heeft een recent onderzoek naar genexpressie sterk geactiveerde B-cellen bij FM gevonden die in hoog tempo interferonen en inflammatoire cytokines aan het uitstoten waren.
Bij long covid wijzen verhoogde niveaus van geactiveerde B-cellen, toegenomen plasmablasten (antilichaamproducerende B-cellen) en functioneel beschadigde B-cellen erop dat B-cellen chronisch geactiveerd zijn (en daaronder lijden).
Merk op dat in al deze studies er bewijs is gevonden voor chronische B-celactivering. Dat is geen geweldige bevinding, gezien de resultaten van de IgG-transferstudies.
Geactiveerde B-cellen maken immunoglobulines (IgG’s, ook wel antilichamen genoemd) aan; en IgG-/antilichaamtransferstudies bij ME/cvs, fibromyalgie en long covid wijzen er steevast op dat er iets mis is met hun IgG wat ziek maakt.
IgG van personen met ME/cvs heeft in kweek gefragmenteerde mitochondriën en beschadigde endotheelcellen. Muizen die fibromyalgie-IgG toegediend kregen, vertoonden een verhoogde pijnrespons, verminderde grijpkracht en beschadiging van dunne zenuwvezels. Van long covid-IgG is aangetoond dat het bij muizen een verminderde activiteit, verhoogde pijn, duizeligheid en sensorische prikkeling veroorzaakt.
Deze bevindingen hebben ertoe geleid dat er op verschillende manieren pogingen zijn ondernomen om slechte B-cellen of hun antilichamen uit te filteren of te verwijderen (Rituximab, cyclofosfamide, immunoadsorptie/plasmaferese, IVIG, daratumumab). Uit het TREATME-onderzoek van de Open Medicine Foundation bleek dat IVIG de meest effectieve behandeling was.
Lees ook TREATME: the Open Medicine Foundation’s Mammoth ME/CFS and Long COVID Treatment Survey Results
De les van cyclofosfamide
Waarschijnlijk omdat het te toxisch is voor algemeen gebruik, heeft de succesvolle studie van Fluge en Mella met een B-celremmend medicijn genaamd cyclofosfamide niet veel aandacht gekregen.
Cyclofosfamide, een mosterdverbinding die tijdens onderzoek naar chemische oorlogsvoering is ontdekt, werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van kanker, maar het is ook een zeer effectieve B-celafbreker, die andere soorten B-cellen vernietigt dan Rituximab.
© Rekeland et al., 2024. Fig. 2. SF-36 Physical Function and Function level by trial and treatment.
Merk op hoe veel beter cyclofosfamide presteerde bij ME/cvs dan Rituximab.
Gezien de enorme rol die B-celontregeling speelt bij veel ziekten (lupus, multiple sclerose, het syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, diabetes type I, de ziekte van Crohn, chronische hepatitis, enz.), zou het helemaal niet verrassend zijn als er iets mis was met de B-cellen bij de reeks ziekten als ME/cvs, FM, long covid.
De mAbs (monoklonale antilichamen)
Het waren Fluge en Mella die de Rutuximab-studies voor ME/cvs in Noorwegen op gang brachten en nu keren we terug naar Noorwegen met een nieuwe studie waarin een ander mAb wordt gebruikt, namelijk daratumumab. Fluge, Mella en Tronstadt denken nu te weten waarom de grote Rituximab-studie voor ME/cvs mislukte: ze richtte zich op de verkeerde B-cellen.
Rituximab pakt CD20-B-cellen aan, die doorgaans een kortere levensduur hebben. De auteurs denken echter dat de autoantilichaamproductie die bij ME/cvs wordt aangetroffen, waarschijnlijk afkomstig is van B-cellen met een langere levensduur, wat het doelwit is van daratumumab.
Zij denken dat veranderingen in de niveaus van ‘functionele autoantilichamen’, dat wil zeggen autoantilichamen die een positieve rol spelen in het lichaam – in tegenstelling tot ‘reactieve autoantilichamen’, autoantilichamen die het weefsel aanvallen – betrokken zijn bij ME/cvs en long covid.
Het bewijs met betrekking tot autoantilichamen is onduidelijk. De functionele autoantilichamen waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij ME/cvs – diegenen die invloed hebben op de bèta-adrenerge receptoren (β1, β2 AdR) en/of muscarine cholinerge receptoren (M3, M4) – zijn complex en moeilijk te meten. Sommige studies suggereren dat ze bijdragen aan de dysautonomie bij een subgroep van mensen met ME/cvs. Andere studies hebben dat niet aangetoond. Met behulp van een geavanceerd testprotocol heeft de groep van Hanson onlangs geen bewijs gevonden voor verhoogde autoantilichamen.
Het is echter mogelijk dat de balans tussen autoantilichamen belangrijker is dan de waarden van de afzonderlijke autoantilichamen.
De ME/cvs-studie met daratumumab (Darzalex)
Lees en bekijk ook Plasma cell targeting by the anti-CD38 antibody daratumumab in ME/CFS
Het doel van de studie ‘Plasma cell targeting with the anti-CD38 antibody daratumumab in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome—a clinical pilot study’, [Bestrijding van plasmacellen met daratumumab, een middel tegen het antilichaam CD38, bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom – een klinische pilootstudie ?] was om autoantilichaam-voortbrengende B-cellen uit te roeien in een poging om de bloedstroom te verbeteren, de preload en hypoxie te verminderen en de symptomen te verbeteren.
Omdat de B-cellen waarop ze het gemunt hadden, tientallen jaren in het beenmerg of de darmwand kunnen blijven leven, hoopten de auteurs dat het veranderen van de hoeveelheden ervan langdurige veranderingen zou kunnen teweegbrengen.
De studie
De kleine studie volgde 10 vrouwelijke ME/cvs-patiënten die daratumumab-injecties (1800 mg) kregen in week 0, 2, 4 en 6, met aanvullende onderhoudsbehandelingen in week 14, 22 en 30 voor de laatste vier patiënten.
Voorafgaand aan de eerste injectie werden oraal 10 mg dexamethason, 10 mg cetirizine, 1 g paracetamol en 10 mg montelukast toegediend. Twee dagen na de injecties kregen ze 4 mg dexamethason oraal toegediend. Als patiënten geen bijwerkingen ondervonden van de eerste daratumumab-injectie, werden 10 mg dexamethason, 10 mg cetirizine en 1 g paracetamol toegediend vóór de volgende injectie.
Ze werden gedurende ten minste 12 maanden gevolgd, en in sommige gevallen gedurende 24 maanden.
Resultaten
De resultaten waren indrukwekkend. Zes van de tien patiënten ondervonden een ‘aanzienlijke verbetering’: d.w.z. hun SF-score voor fysieke functie was meer dan verdubbeld (!). De verbetering van 32 naar 78 betekent dat ze van ernstige beperkingen bij matige activiteiten of zelfzorgtaken naar een bijna normaal functioneringsniveau zijn gegaan (!). Het werd zelfs nog beter. Aan het einde van de studie hadden vijf van de zes patiënten met verbetering een gemiddelde SF-36 PF van 88 (bereik 80-95), wat aangeeft dat ze ‘bijna geen fysieke beperkingen’ hadden. Vijf van de patiënten die op de behandeling reageerden, konden gedurende enkele weken een gemiddeld aantal stappen van meer dan 10.000/24 uur aanhouden.
De verbeteringen begonnen 6 tot 8 weken na de eerste injectie (geen placebogroep!) en namen in de loop van de tijd toe.
De patiënten die geen verbetering vertoonden, ondergingen geen enkele verandering. Er was geen twijfel mogelijk over wie er wel of geen verbetering vertoonde: een patiënt deed het of heel goed of verbeterde helemaal niet.
Verrassende impact
Biologisch gezien was het doel van de studie om de IgG-waarden in het serum te verlagen. Patiënten die verbetering vertoonden, hadden een meer uitgesproken daling van IgG-antilichamen (54%) dan patiënten die geen verbetering vertoonden (40%). Het meest opvallende was dat de kleinste subklasse van IgG-antilichamen, IgG4, het sterkst daalde bij degenen die verbetering vertoonden. IgG4-antilichamen daalden met 65% bij responders, maar slechts met 29% bij non-responders.
Dit leek een beetje vreemd, aangezien IgG4 ook de enige IgG-antilichaamklasse is die niet in verband is gebracht met de bèta-adrenerge (β1, β2) en muscarine (M3, M4) autoantilichamen waarop deze onderzoekers hun pijlen hadden gericht. Slechts één ME/cvs/long covid-studie heeft hoge IgG4-waarden naar voren gebracht.
En toch suggereert deze verkennende studie dat daratumumab zijn goede werking mogelijk te danken heeft aan het onderdrukken van IgG4-antilichamen.
Ik ben vooral geïnteresseerd in IgG4 omdat ik consequent zeer hoge IgG4-waarden heb, die weefselontsteking en fibrose kunnen veroorzaken. Bij IgG4-gerelateerde aandoeningen (IgG4-RD) stimuleert de weefselontsteking vaak ook de productie van mestcellen, die vervolgens in wisselwerking met IgG4 nog meer ontsteking veroorzaken.
Hoge IgG4-waarden kunnen inderdaad een overproductie van collageen en groei van de extracellulaire matrix veroorzaken. Dit heeft een overmatige groei van bindweefsel tot gevolg. Een interessante bevinding, gezien de collageenverdikking in de haarvaatjes die de Wüst-groep in hun recente spieronderzoek heeft vastgesteld. Dit zou de bloedstroom kunnen belemmeren. Hoge IgG4-waarden kunnen op verschillende manieren een negatieve invloed hebben op de bloedvaten, waaronder een verminderde bloedstroom.
Natuurlijk hoeven IgG4-antilichaamwaarden niet hoog te zijn om ziekte te veroorzaken. Zelfs lage concentraties van zeer specifieke autoantilichamen kunnen bij sommige ziekten grote effecten hebben (myasthenia gravis, ziekte van Graves). Antilichamen kunnen ook lokale effecten hebben die niet tot uiting komen in serummonsters. Merk op dat bij deze patiënten bij aanvang van de studie geen hoge IgG4-waarden werden gevonden, maar een verlaging van IgG4 heeft mogelijk een belangrijke rol gespeeld bij het herstel van de patiënten.
Hogere NK-celwaarden bij aanvang werden in verband gebracht met een betere respons.
Hoewel daratumumab meestal wordt gebruikt bij kanker, hebben de auteurs een reeks casestudies gevonden die suggereren dat het zeer effectief kan zijn bij auto-immuunpatiënten die niet op behandeling hebben gereageerd. Omdat die studies suggereren dat de eerste daratumumab-injectie wellicht de belangrijkste is, beginnen ze een nieuwe reeks tests met lagere doses bij vier ME/cvs-patiënten na long covid (met een hogere NK-celconcentratie bij aanvang).
Gezien de kleine omvang van de studie en het ontbreken van placebocontroles, merkten de auteurs op: “Er mogen geen definitieve conclusies worden getrokken voordat een gerandomiseerde studie is uitgevoerd.” Maar ze hebben een aanvraag ingediend voor een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde ME/cvs-studie met 66 patiënten (waaronder longcovidpatiënten die voldoen aan de ME/cvs-criteria (CCC)). Ze hopen dat deze studie binnenkort wordt goedgekeurd.
Nieuw onderzoek naar Rituximab gestart
Er loopt momenteel een nieuw onderzoek met 30 personen naar Rituximab in Japan. Men zou zich kunnen afvragen: “Waarom?” Fluge en Mella’s update na zes jaar van het Noorse dubbelblinde onderzoek naar Rituximab uit 2017 met 151 personen leverde geen bewijs op dat Rituximab positieve effecten had.
Toch stelden Fluge en Mella in hun vervolgonderzoek ook dat “onze gezamenlijke ervaring ondersteunt dat sommige ME/cvs-patiënten lijken te reageren op Rituximab en B-celdepletie”, en geven ze enkele redenen waarom het grote Rituximab-onderzoek mogelijk de mist in is gegaan.
De heterogeniteit van patiënten zal waarschijnlijk altijd hoog op ieders lijstje staan, aangezien we niet weten hoe we patiënten biologisch kunnen selecteren voor geneesmiddelenonderzoeken, maar de auteurs merkten ook op dat er lagere onderhoudsdoseringen van Rituximab werden gebruikt dan in de eerdere fase II-studies. (Ik heb ergens gelezen dat financiering daarbij een rol speelde.)
De Japanse spreker heeft niet toegelicht waarom er voor een nieuwe studie met Rituximab is gekozen, maar de nieuwe studie zal zich houden aan de traditionele onderhoudsdoseringen en zich toespitsen op het onderzoek van het effect van Rituximab op het darmmicrobioom, de hersenen (zowel SPECT als MRI), het immuunsysteem (flowcytometrie, B-celrepertoire, een aantal autoantilichamen) en metabolomica. Als het bij ten minste enkele patiënten aanslaat, kan het ons helpen te bepalen welke patiënten meer kans hebben om er beter van te worden.
Terzijde: er is net een casusverslag verschenen over een persoon met de diagnose ME/cvs en later multiple sclerose, die goed reageerde op Rituximab nadat andere behandelingen hadden gefaald.
Het verleden is niet noodzakelijk een voorbeeld voor de toekomst
Sommige mensen zullen waarschijnlijk kijken naar de twee succesvolle kleine Rituximab-studies van Fluge en Mella en vervolgens naar het grote Rituximab-onderzoek dat mislukte, en dan hun handen in de lucht gooien en aannemen dat hetzelfde patroon zich zal voordoen met daratumumab.
De tijd zal leren hoe het verder gaat met daratumumab, maar bedenk wel dat het een andere uitwerking heeft op B-cellen, dat Fluge/Mella en het Noorse team ervoor hebben gekozen omdat ze denken dat ze nu meer weten over de positie van B-cellen bij ME/cvs, dat een ander medicijn dat B-cellen afbreekt (cyclofosfamide) blijkbaar wel helpt, en ten slotte dat dit de manier is waarop de wetenschap werkt.
Het is jammer dat het zo langzaam gaat voor ME/cvs, maar misschien is het niet verrassend dat de eerste poging met een B-celmedicijn niet zo goed verliep.
Conclusie
Studies met IgG-(antilichaam) transferexperimenten suggereren dat er inderdaad problemen zijn met de B-cellen bij ME/cvs, fibromyalgie en long covid, en er worden veel technieken uitgeprobeerd om B-cellen te verwijderen (monoklonale antilichamen, plasmaferese, immunoadsorptie, IVIG) bij deze ziekten.
Een kleine open-label studie toonde aan dat een B-celafbreker genaamd daratumumab (die B-cellen op een andere manier beïnvloedt dan Rituximab) ofwel zeer effectief was, ofwel helemaal geen effect had. Aan het einde van de studie rapporteerde de helft van de patiënten op vragenlijsten over fysiek functioneren dat ze “bijna geen fysieke beperkingen” meer hadden.
Hoewel het niet duidelijk is hoe daratumumab zijn effecten bewerkstelligde, suggereert de significante vermindering van IgG4-antilichamen dat IgG4-antilichamen een belangrijke rol kunnen spelen bij ME/cvs. Hoewel de basisniveaus van IgG4-antilichamen niet hoog waren, kunnen deze antilichamen tot een overproductie van collageen leiden, wat resulteert in overmatige groei van bindweefsel. Dat is een interessante bevinding, gezien de collageenverdikking in de haarvaatjes die de Wüst-groep in haar recente spieronderzoek heeft vastgesteld, wat de bloedstroom zou kunnen belemmeren.
Vorige maand hebben de auteurs een aanvraag ingediend voor een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met daratumumab bij ME/cvs, met 66 patiënten.
Er loopt momenteel een kleinere Japanse studie naar Rituximab, waarbij hogere onderhoudsdoseringen worden gebruikt dan in de grote Rituximab-studie. Deze studie omvat talrijke verkennende analyses om inzicht te krijgen in zowel de effecten van Rituximab als wat er gebeurt bij ME/cvs.
Lees ook de eerste blog over de ME/cvs- en long covid-conferentie van 2025 aan Charité.
© Health Rising, 18 juli 2025. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
Citeren?
Fluge Ø, Rekeland IG, Sørland K, Alme K, Risa K, Bruland O, Tronstad KJ and Mella O (2025) Plasma cell targeting with the anti-CD38 antibody daratumumab in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome—a clinical pilot study. Front. Med. 12:1607353. doi: 10.3389/fmed.2025.1607353
