De kernpunten
- De Hanson-groep slaat weer toe! In deze studie onderzocht de groep van Maureen Hanson aan Cornell University wat er met de eiwitniveaus gebeurde na niet één, maar twee inspanningstesten. Eiwitten zijn belangrijk omdat ze het werk van de cel verrichten. Proteomische studies zijn zeer geschikt om te identificeren welke biologische “programma’s” mogelijk falen.
- Bij aanvang werden geen veranderingen in afzonderlijke eiwitten waargenomen, maar bij analyse van eiwitroutes kwamen ontregelde routes in grote aantallen aan het licht.
- Een van de belangrijkste oorzaken waren de signaalroutes die verband hielden met receptoren op T-cellen. Omdat T-cellen via hun receptor met het lichaam communiceren, suggereerde de wijdverspreide afname van T-celreceptoren dat de T-cellen van ME/cvs-patiënten inactief en lusteloos waren. Wellicht omdat ze uitgeput waren, maakten ze het voor het lichaam moeilijk om met hen te communiceren.
- Er kwam nog een ander thema naar voren: een gebrek aan respons. Lichaamsbeweging zorgde bij gezonde, maar sedentaire controlegroepen voor drie keer meer eiwitten (15% van de eiwitten) dan bij mensen met ME/cvs (5%).
- Een clusteranalyse suggereerde dat lichaamsbeweging direct invloed had op de aangeboren immuunrespons (d.w.z. ontsteking) en de neuromusculaire signalering bij ME/cvs. Lichaamsbeweging lijkt een flinke dosis ontsteking (complement-neutrofielactivatie) en oxidatieve stress te veroorzaken, waardoor de kleine bloedvaten verstopt raken en de bloedtoevoer naar de spieren afneemt.
- Zo ontstaat PEM zonder spierschade. De spieren zijn niet beschadigd, ze functioneren gewoon niet. Het probleem lijkt eerder te liggen bij de bloedtoevoer naar de spieren en het spierherstel.
- De grootste verstoring door de inspanning trad inderdaad 24 uur later op. Het voornaamste probleem lijkt niet zozeer spierschade door de inspanning zelf te zijn, maar eerder het onvermogen om het normale spierherstelproces uit te voeren dat na inspanning nodig is. (Spierherstel is immers altijd nodig na inspanning.)
- Tijdens deze periode van maximale verstoring lijkt het lichaam moeite te hebben om de immuunactivatie tot rust te brengen. Ook werden neuro-immuunproblemen waargenomen.
- Studies zoals deze suggereren dat ME/cvs precies is wat patiënten zeggen dat het is: een ziekte die ervoor zorgt dat het lichaam abnormaal reageert op een stressor. ME/cvs is niet te vergelijken met kanker, diabetes of multiple sclerose. Al deze ziekten zijn volledig aanwezig in rusttoestand, maar ME/cvs openbaart zich pas echt wanneer de lichaamssystemen onder stress komen te staan. Daarom is het een van de meest invaliderende ziekten die er zijn.
- Deze studie bevestigde tal van eerdere bevindingen. Nu de belangrijkste factoren die hierbij een rol spelen duidelijker worden, is de volgende stap het ontwikkelen van een heldere oorzakelijke keten. Waardoor ontstaat deze ziekte? Welke factoren liggen eraan ten grondslag en welke zijn er slechts een gevolg van?
De Hanson-groep slaat weer toe! Maureen Hanson is duidelijk vastbesloten om te achterhalen wat er gebeurt tijdens inspanning bij ME/cvs. Ze gebruikt niet alleen regelmatig inspanningsstressoren (word wakker, longcovidonderzoekers!), maar in de studie “Temporal Dynamics of the Plasma Proteomic Landscape Reveals Maladaptation in ME/CFS Following Exertion” [“De tijdelijke dynamiek van het plasma-proteomische landschap onthult een slechte aanpassing bij ME/cvs na inspanning”] onderzocht ze wat er gebeurde na niet één, maar twee maximale inspanningstesten.
Hanson zet alles op alles voor onderzoek naar ME/cvs en we mogen ons gelukkig prijzen dat we haar, hoofdonderzoeker Arnaud Germain en haar team aan dit onderzoek kunnen koppelen. Door middel van inspanningsstudies om mensen met ME/cvs te onderzoeken en hun moleculaire profiel in kaart te brengen, lopen ze mijlenver voor op de meeste onderzoekers naar long covid.
De Hanson-groep probeert in principe te begrijpen wat er misgaat wanneer de systemen van ME/cvs-patiënten onder stress komen te staan. Eiwitten zijn een goede manier om dit te beoordelen, omdat deze complexe moleculen het werk van de cel uitvoeren; eiwitanalyses kunnen ons dus vertellen hoe de cellulaire werking is ontregeld.
Proteomica kan ons echter niet alles vertellen. Eiwitanalyses kunnen ons een algemeen beeld geven van welk weefsel (immuunsysteem, spieren, bloedvaten) niet goed functioneert, maar ze missen specificiteit. Het kan ons ook niet vertellen welke rol het eiwit speelt; het kan ons bijvoorbeeld niet vertellen of de verandering in het eiwitniveau een probleem veroorzaakt of er juist een gevolg van is.
Eiwitanalyses zijn echter zeer geschikt om te identificeren welke biologische “programma’s” falen. Ze zijn ook zeer goed in het traceren van het moment waarop de biologische programma’s falen (vóór of na de inspanning) en of dat falen leidt tot verergerde symptomen.
De Hanson-groep gebruikte SomaScan om ongeveer 6000 eiwitten in een enkele druppel bloed te identificeren. Dit uitgebreide onderzoek omvatte eiwitten die geassocieerd zijn met vrijwel alle belangrijke biologische processen in het menselijk lichaam. Vervolgens gebruikten ze machinaal leren om te bepalen welke eiwitniveaus waren veranderd en welke eiwitten het meest effectief waren in het onderscheiden van ME/cvs-patiënten.
Het was een mooie, grote studie met 132 mensen met ME/cvs en een sedentaire, qua leeftijd en BMI overeenkomende controlegroep.
Resultaten
Er werden bij aanvang geen veranderingen in de niveaus van individuele eiwitten waargenomen. Kijk echter eens wat er gebeurde toen groepen functioneel verwante eiwitten werden onderzocht tijdens een GSEA (gene set enrichment analysis). Zelfs bij aanvang kwamen ontregelde eiwitroutes in grote aantallen naar voren. We hebben dit al eerder gezien. Routeanalyses leveren veel meer informatie op dan analyses van individuele factoren.
T-cellen vallen op
De auteurs rapporteerden dat de GSEA “overtuigende verschillen in intracellulaire signalering in ME/cvs-gevallen” aan het licht bracht, met name in “T-celreceptorsignalering” en andere mechanismen van cel-celcommunicatie. Dit was de enige bij aanvang ontregelde route, direct na de inspanning en vervolgens 24 uur na de inspanning.
Het ging ook niet om één of twee aspecten van de T-celreceptorsignalering. Merk op dat bijna alle grafieken in de TCR-tabel oranje zijn – wat aangeeft dat de signalering in deze cellen over de hele linie verminderd was.
Het feit dat deze ontregeling al bij aanvang aanwezig was en na inspanning aanhield, suggereert dat het “instelpunt” van de T-celsignalering (d.w.z. het punt waarop de T-cellen reageren) vanaf het begin al verstoord was en na inspanning alleen maar erger werd.
De opregulatie van de uitzondering – glycolyse – was inderdaad opmerkelijk. T-cellen gebruiken glycolyse om energie te produceren. De opregulatie van deze receptor suggereerde dat ze op zoek waren naar manieren om de energieproductie te verhogen.
Uiteindelijk suggereert de bevinding – lage niveaus van de receptoren op T-cellen – dat T- (en B-)cellen, zelfs in rust, zich in een soort lusteloze toestand lijken te bevinden, mogelijk omdat ze uitgeput zijn. Dit lijkt perfect aan te sluiten bij de laatste studie waarover Health Rising berichtte en andere studies die zowel T- als B-celuitputting hebben aangetoond. Dit is natuurlijk precies wat we willen: bevindingen die steeds weer terugkomen in verschillende studies, en deze studie zat er vol mee.
Een onvermogen om te reageren op inspanning…opnieuw
Een ander thema kwam naar voren: een onvermogen om te reageren. Lichaamsbeweging maakte de situatie alleen maar erger. Het feit dat alle signaalroutes, op één na, werden onderdrukt, suggereerde eens te meer dat het lichaam van ME/cvs-patiënten op moleculair niveau niet reageert op lichaamsbeweging.
Lichaamsbeweging veranderde driemaal zoveel eiwitten (15% van de eiwitten) bij gezonde, maar sedentaire controlepersonen vergeleken met mensen met ME/cvs (5%). Naar mijn mening weerlegt deze bevinding de hypothese van deconditionering. Als mensen met ME/cvs gedeconditioneerd maar verder gezond zouden zijn, zou lichaamsbeweging een grotere eiwitactivatie moeten veroorzaken, omdat het lichaam de schok die het zojuist heeft ontvangen, probeert te verwerken. In plaats daarvan suggereert deze studie dat de systemen van ME/cvs-patiënten simpelweg niet functioneren.
Onmiddellijke invloed van lichaamsbeweging
Een clusteranalyse suggereerde dat lichaamsbeweging onmiddellijk invloed had op het aangeboren immuunsysteem (d.w.z. ontstekingen) en neuromusculaire signalen bij ME/cvs; d.w.z. dat het onvermogen van het systeem om normaal te reageren onmiddellijk na (of tijdens) inspanning begint.
Het lijkt te beginnen met een flinke dosis ontsteking (complement-neutrofielactivering) en oxidatieve stress, waardoor de endotheelcellen in de bloedvaten worden geactiveerd. De bevindingen met betrekking tot oxidatieve stress kwamen overeen met die in de recente studie van Lipkin, waarin verhoogde oxidatieve stress en immuunactivatie werden vastgesteld.
De ontsteking kan de kleine bloedvaten verstoppen en de bloedtoevoer naar de spieren verminderen. Wusts diepgaande onderzoek naar de spieren suggereert inderdaad dat de toegang van de kleine bloedvaten tot de spieren wordt geblokkeerd. Bij gebrek aan hun favoriete voedingsstoffen (zuurstof en andere voedingsstoffen) reageren de spieren door de anaerobe energieproductie te verhogen.
Zo produceer je PEM zonder spierbeschadiging. De spieren zijn niet beschadigd, ze functioneren alleen niet. Het probleem ligt meer bij de bloedtoevoer naar de spieren.
Bovendien wezen “zeer significante” veranderingen in de “mTOR-signaalroute” erop dat lichaamsbeweging invloed had gehad op cellulaire stress, energieproductie en immuunactivatie.
(Merk op dat ‘signalering’ het meest lijkt te worden beïnvloed. Ook dit is waarschijnlijk goed nieuws, aangezien signalering gemakkelijker te corrigeren zou moeten zijn dan zichtbare schade.)
Piekproblemen
Interessant genoeg trad de piekverstoring als gevolg van inspanning 24 uur na de eerste fysieke belasting op en had deze invloed op veel processen (15 aanzienlijk veranderde neuro-immuun-, metabole en ontstekingsprocessen).
Het probleem lijkt te liggen in een gebrekkige spierherstelreactie. Dit verklaart waarom de meeste beperkingen pas 24 uur na de inspanning optraden – en niet direct erna. Dit betekent dat ME/cvs-patiënten aan hun volgende CPET-sessie begonnen met spieren die na de eerste sessie nog niet volledig hersteld waren. Vermoedelijk is dat de reden waarom de energieproductie daalt tijdens de tweede trainingssessie in de tweedaagse inspanningstesten.
Drie immuungerelateerde signaalroutes, namelijk “T-celreceptorsignaaloverdracht”, “B-celreceptorsignaaloverdracht” en “IL-17-signaaloverdracht”, waren allemaal significant verlaagd. Let op de nadruk op onderdrukking van het adaptieve immuunsysteem (T- en B-cellen) en “signaaloverdracht”. De auteurs zijn van mening dat deze bevindingen wijzen op een onvermogen om immuunactivatie op te lossen – een thema dat we steeds vaker zien.
Verminderingen in drie spiereiwitten die geassocieerd zijn met de spierstructuur, suggereren dat het spierherstel verstoord is. Hoewel intensieve lichaamsbeweging spieren afbreekt, bouwt het uiteindelijk ook spieren op doordat ze na de training worden hersteld. Dit is niet de eerste studie die suggereert dat het spierherstelproces het meest wordt aangetast door ME/cvs.
Opvallend genoeg wees geen van deze eiwitten erop dat de korte maar intensieve trainingssessie spierschade had veroorzaakt! Het feit dat de spieren niet daadwerkelijk beschadigd zijn, lijkt dan ook goed nieuws.
Het lijkt erop dat elke studie wel problemen met het zenuwstelsel aan het licht brengt, en ook dit onderzoek stelde niet teleur. Interessant genoeg kwam er, gezien de TRPM3-bevindingen uit Australië, een verband naar voren tussen TRP-kanalen (transient receptor potential). Ook werden er problemen met “dopaminerge synapsen” geconstateerd.
Conclusie
Van het immuunsysteem tot energieproductie en metabolisme en het zenuwstelsel: deze proteoomstudie bevestigde wat we al wisten over ME/cvs. Het is bemoedigend om te zien dat vergelijkbare bevindingen ook in studies van verschillende onderzoeksgroepen naar voren komen, die vaak gebruikmaken van verschillende methoden.
Studies zoals deze suggereren dat ME/cvs precies is wat patiënten zeggen dat het is: een ziekte die ervoor zorgt dat het lichaam abnormaal reageert op stressoren. Dit is een belangrijk onderscheid. ME/cvs is niet te vergelijken met kanker, diabetes of multiple sclerose. Al deze ziekten zijn in volle omvang aanwezig in rusttoestand, maar ME/cvs komt pas echt tot uiting wanneer het lichaam onder stress staat. Daarom is het een van de meest functioneel invaliderende ziekten die we kennen.
Daarom is het logisch dat er zo vaak signalen opduiken. De signalen die zouden moeten optreden wanneer het lichaam gestrest is, doen dat niet.
Deze studie heeft veel opgeleverd, maar kan geen causaliteit vaststellen; dat wil zeggen, het kan niet zeggen welke dominosteen als eerste is gevallen. Gezien de resultaten van andere studies lijkt het waarschijnlijk dat een hoger dan normaal ontstekingsniveau een rol heeft gespeeld. Maar welke cellen precies de ontsteking veroorzaken, wat de immuunactivatie veroorzaakt (virusdeeltjes, epigenetische verschuivingen?) en wat de ontsteking beïnvloedt, is niet duidelijk.
We hebben veel afwijkingen (wat een goede zaak is). Wat we nu nodig hebben, is een duidelijke causale keten. Zijn T- en B-celproblemen de oorzaak van de problemen bij ME/cvs of zijn ze het gevolg ervan? Studies naar immunomodulatoren en antiviralen voor long covid zullen naar verwachting van onschatbare waarde zijn om te bepalen welke factoren in het immuunsysteem welke rol spelen.
Kan het uitschakelen van het JAK/STAT-systeem bijvoorbeeld de immuunrespons verminderen, ontstekingen en oxidatieve stress verminderen en ervoor zorgen dat de mitochondriën normale hoeveelheden ATP produceren? Kunnen deze of andere geneesmiddelen door het verminderen van ontstekingen de bloed-hersenbarrière herstellen en de hersenfunctie normaliseren?
Het belangrijkste resultaat van dit en soortgelijk onderzoek is wellicht dat het aantoont dat er fundamentele problemen op moleculair niveau bestaan, en dat hoe dieper onderzoekers graven in de moleculaire grondslagen van deze ziekte, hoe meer ze zullen ontdekken.
© Health Rising, 21 december 2025. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids
Citeren?
Germain, A., Glass, K. A., Eckert, M. A., Giloteaux, L., & Hanson, M. R. (2025). Temporal Dynamics of the Plasma Proteomic Landscape Reveals Maladaptation in ME/CFS Following Exertion. Molecular & cellular proteomics : MCP, 24(12), 101467. https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2025.101467
