De kernpunten
- Klaus J. Wirth is een bijzonder fenomeen. Deze Duitse longarts, die het grootste deel van zijn carrière in de farmacologie heeft gewerkt, heeft zich volledig toegelegd op het onderzoek naar ME/cvs.
- In 2021 begon Wirth, in samenwerking met Carmen Scheibenbogen en Matthias Lohn, met de publicatie van een reeks hypotheseartikelen, de grootste stroom die deze ziekte ooit heeft gekend. In 2025 presenteerde Wirth zijn hypothese op de internationale ME/cvs-conferentie van Charité (zie presentatie in de blog).
- Wirth en zijn team zijn van mening dat een verminderde bloedtoevoer het proces in gang zet, en studies wijzen erop dat de doorbloeding van de spieren bij deze ziekte op vrijwel alle mogelijke manieren gevaar loopt.
- De spieren reageren op de lage bloeddoorstroming door terug te vallen op het oude (en inefficiënte) proces van anaerobe stofwisseling om energie te produceren. Anaerobe energieproductie (of glycolyse) levert echter veel protonen (H+) op die de spieren verzuren en moeten worden weggespoeld.
- Een zogenaamde NHE1 (Na⁺/H⁺ )-wisselaar verwijdert wel de waterstof, maar laat natriumionen achter. Omdat hoge niveaus van intracellulair natrium in verschillende opzichten schadelijk zijn, zet de cel de Na+/K+-ATPase-pomp in. Let echter op het ATPase-gedeelte. De pomp heeft veel energie nodig om te functioneren, en die hebben ME/cvs-cellen mogelijk niet.
- Als de pomp te zwaar wordt belast, keert hij om; dat wil zeggen dat hij in plaats van natrium te verwijderen, calcium (Ca+2) in de cel begint te importeren en dan begint de ellende pas echt. Hoge calciumniveaus in de cel zijn als kryptoniet voor de mitochondriën. De ATP-productie krijgt een klap, de cellen zetten uit en er kan mitochondriale fragmentatie en zelfs celdood optreden.
- Terwijl de mitochondriën vechten om te overleven, beginnen ze zelf ATP te verbruiken in plaats van er te produceren. Naarmate de schade aan de Na+/K+-ATPase-pomp doorgaat bij zeer ernstig zieke patiënten, hebben de spieren moeite om überhaupt kracht te produceren en raakt de patiënt bedlegerig.
- Nu de mitochondriën enorme hoeveelheden oxidatieve stress produceren, is wat begon als een doorbloedingsprobleem veroorzaakt door een virus, nu een mitochondriaal probleem dat de bloedstroom blokkeert.
- De auteurs zijn van mening dat alle vormen van ME/cvs waarschijnlijk hetzelfde centrale probleem hebben: een zwakke bloedstroom die in het bijzonder mitochondriale schade in de spieren veroorzaakt.
- Zij zijn van mening dat ME/cvs een verworven (niet erfelijke, “acquired”) ischemische (in een zuurstofarme omgeving) mitochondriale myopathie (beschadiging van de mitochondria) is, die zij AIMM noemen.
- In dit scenario, waarin de ziekte wordt aangedreven door mitochondriale disfunctie, doet de oorspronkelijke trigger er nauwelijks nog toe. Wat echt nodig is, is een manier om de bloedstroom weer op gang te brengen, het intracellulaire natriumgehalte en uiteindelijk het calciumgehalte in de spiercellen te verlagen en de mitochondria te repareren.
- Volgens hen is ME/cvs niet langer een raadsel en is er “een goede kans op nieuwe, zeer effectieve medicijnen en zelfs genezing” is een mogelijkheid.
- Verschillende studies zouden hun hypothese kunnen bevestigen, maar de meest overtuigende manier om dat te doen, zou zijn om een behandeling te testen die de bloedstroom verhoogt, de pH-waarde van de spieren normaliseert, het natrium- en calciumgehalte in de spieren verlaagt (met behulp van spierbiopsieën te testen), mitochondriale stress vermindert, de inspanningstolerantie verbetert en PEM vermindert.
- Mestinon, dat momenteel wordt onderzocht, kan dat bij sommige patiënten mogelijk doen. Vericiguat is een ander geneesmiddel dat mogelijk ook kan helpen.
- Klaus Wirth en Mitodicure hebben een geneesmiddel gevonden dat de natrium-kaliumpomp kan helpen bij de productie van ATP, het natriumgehalte kan verlagen en de waargenomen calciumoverbelasting kan voorkomen, waardoor de mitochondriën zich kunnen herstellen.
- Er zal binnenkort een gesprek met hem over dat geneesmiddel volgen.
Klaus J. Wirth is een bijzonder fenomeen. Als Duitse longarts die het grootste deel van zijn carrière in de farmacologie heeft gewerkt, heeft Wirth zich met hart en ziel op het gebied van ME/cvs gestort.
Vóór 2021 publiceerde Wirth papers over onderwerpen betreffende geneesmiddelen voor de alfa-2-adrenerge receptor, voor de behandeling van slaapapneu of hartritmestoornissen, over kanaalblokkers en geneesmiddelen van klasse 1c. Niets in zijn verleden wees erop dat hij zich met ME/cvs zou gaan bezighouden, maar in 2021 veranderde er iets en in samenwerking met Carmen Scheibenbogen en Matthias Lohn begon Wirth de grootste reeks hypothesepapers te publiceren die deze ziekte ooit heeft gezien.
Sinds 2021 hebben Wirth en collega’s acht hypothesepapers gepubliceerd over de skeletspieren, neurologische symptomen, de bloedvaten, de microcirculatie, enz., en onlangs een update over “De belangrijkste pathofysiologische rol van skeletspierstoornissen bij post-COVID en myalgische encefalomyelitis/cvs (ME/cvs): cumulatief bewijs” [Key Pathophysiological Role of Skeletal Muscle Disturbance in Post COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/cvs): Accumulated Evidence].
Bovendien heeft Wirth, een ervaren farmacologisch onderzoeker, een medicijn ontwikkeld (Mitodicure) dat volgens hem de kernproblemen van ME/cvs kan aanpakken.
In 2025 presenteerde Wirth zijn hypothese op de Internationale ME/cvs-conferentie van Charité.
Voor de hand liggende rol van spieren
“Een overmaat aan calcium en de daaruit voortvloeiende verstoring van het energiemetabolisme kunnen de inspanningsintolerantie en PEM bij ME/cvs goed verklaren.” De auteurs
Wirth en zijn team richtten zich rechtstreeks op de skeletspieren om ME/cvs te verklaren. Op basis van klinische bevindingen, inspanningstests, krachtmetingen, handgreepkrachttests, spierbiopsieën en studies met beeldvorming stelden Wirth en Scheibenbogen dat “de betrokkenheid van de skeletspieren bij langdurige COVID en ME/cvs voor de hand ligt”.
Dat is een voor de hand liggende conclusie voor wie deze ziekten heeft, en inderdaad, de verminderde energieproductie, de snelle uitputting, de vroege overgang naar anaerobe energieproductie en de postexertionele malaise hebben duidelijk gemaakt dat de spieren erbij betrokken MOETEN zijn.
Het was alleen nog niet zo duidelijk wat de oorzaak, of het pathomechanisme, was dat de spieren onderuithaalde en hier hebben Wirth et al. inderdaad diep gegraven.
De sleutel voor hun hypothese is een andere factor die hoog op de lijst staat van veel onderzoekers: verminderde bloedstroom. De lijst van mogelijke problemen met de bloedstroom bij deze ziekten is inderdaad onthutsend en vermeldt onder andere inflammatie, disfunctie van endotheelcellen, verminderde perfusie in de microvasculaire bloedvaten (kleine bloedvaten), verminderde vervormbaarheid van rode bloedcellen, microklonters, preloadreductie, verdikte basale membranen (ongepubliceerd), problemen met hemoglobine (ongepubliceerd) en verminderd slagvolume.
Als deze bevindingen kloppen, lijkt het erop dat de bloedtoevoer naar de spieren op alle mogelijke manieren wordt verstoord. Dat alleen zou al genoeg zijn om de spierfunctie ernstig aan te tasten, maar Wirth en Scheibenbogen voegen daar nog andere belemmerende factoren aan toe: inflammatie of virale infectie in de skeletspieren en/of schade aan mitochondriën. Spierbiopsiestudies hebben inderdaad bewijs gevonden van afstervende spiervezels, infiltratie van immuuncellen, verlies van haarvaten en veranderingen in het basale membraan.
Hoewel de luis in de pels op dit terrein altijd een kleine studiegrootte is, waren Wirth en Scheibenbogen in staat om niet minder dan 11 ME/cvs / long covid-spierbiopsiestudies aan te wijzen die significante afwijkingen hebben gevonden (tabel 2).
Wirth en Scheibenbogen overliepen verschillende mogelijke oorzaken voor de gevonden spierproblemen: inflammatie in de spieren (denk aan immuuncelinfiltratie), virale infectie (staat niet hoog op de lijst), autoantilichamen (variabel bewijs), en schade door calciumoverbelasting (kassa kassa?) zouden het allemaal kunnen doen.
Het is opmerkelijk dat het allemaal begint met een lage bloedstroom naar de spieren (hypoperfusie). De spieren reageren door hun toevlucht te nemen tot een reservesysteem – het oeroude (en inefficiënte) proces van anaerobe stofwisseling om energie te produceren. Anaerobe energieproductie (of glycolyse) produceert echter veel protonen (H+) die de spieren verzuren en die eruit moeten gespoeld worden. (Lactaat neemt toe en moet ook worden weggespoeld, maar om een andere reden).
Bemerk hoeveel acties er moeten worden ondernomen om die situatie te verhelpen.
De wisselaar – Om te beginnen laat een wisselaar genaamd NHE1 (Na⁺/H⁺ wisselaar) één waterstofatoom (H+) naar buiten in ruil voor één natriumion naar binnen. Dat lost het waterstofprobleem op, maar nu kunnen er hoge intracellulaire natriumgehaltes (Na+) ontstaan. Deze natriumgehaltes kunnen de spiercellen minder veerkrachtig maken en minder in staat tot krachtontwikkeling. Bovendien zijn veel van de transporters die vitale voedingsstoffen (glucose, aminozuren, fosfaat) in de cel brengen, afhankelijk van de juiste Na+-niveaus. Door de hoge NA+-niveaus kan de toevoer van voedingsstoffen naar de cel zo belemmerd worden. De cellen kunnen ook beginnen uit te puilen, waardoor de receptoren op het celoppervlak worden ontregeld en de cel niet meer met de buitenwereld kan communiceren. De cel lijkt op sterven na dood; ze ziet er misschien uit als een cel die vastzit in een voor een cel gevaarlijke reactie.
De Na+/K+-ATPase Pomp – Het lichaam is natuurlijk al uitgerust voor hoge intracellulaire Na+-niveaus, en heeft daarvoor de Na⁺/K⁺-ATPase-pomp gecreëerd. Wirth en Scheibenbogen geloven echter dat die pomp bij personen met ME/cvs bijna alleen maar kan falen. Bedenk om te beginnen dat het Na+/K+-ATPase-enzym iets nodig heeft wat ME/cvs-en longcovidcellen waarschijnlijk niet hebben – energie, en een heleboel energie – om te kunnen functioneren.
Bovendien kunnen hoge niveaus van oxidatieve stress, disfunctionele bèta-2-adrenerge autoantilichamen en een tekort aan calcitonine-gengerelateerd peptide (CGRP) veroorzaakt door dunnevezelneuropathie, de pomp eveneens verstoren. Als het echt slecht uitdraait, schakelt de pomp helemaal om; d.w.z. in plaats van natrium te verwijderen, begint hij calcium (Ca+2) te importeren.
De mitochondriale calciumwisselaar – Er bestaat nog een ander veiligheidsmechanisme. De mitochondriale calciumwisselaar zou calcium uit de cellen moeten gaan pompen, maar Wirth en Scheibenbogen geloven dat disfunctionele bèta-2-adrenergereceptoren en lage CGRP-niveaus dit mechanisme uitschakelen bij ME/cvs.
Hoge intracellulaire Ca+2-niveaus zijn in feite de kus des doods voor de mitochondriën. Door het openen van iets dat de mitochondriale permeabiliteitsdoorgangsporie (mPTP) wordt genoemd, krijgt de ATP-productie een klap, zwellen de cellen op en kan zelfs het buitenste mitochondriale membraan scheuren, waardoor mitochondriale fragmentatie en zelfs celdood optreedt.
Als het echt slecht afloopt en de mitochondriën vechten om te overleven, beginnen ze ATP te verbruiken in plaats van er te produceren. In deze toestand kunnen zelfs kleine belastingen de situatie verergeren en treedt er ernstige inspanningsintolerantie op.
En zo ontstaat er een vicieuze cirkel. Een lage bloedstroom had al een nadelige invloed op de mitochondriale productie. Nu belemmeren hoge intracellulaire calciumniveaus de mitochondriale energieproductie nog meer – waardoor er meer wordt teruggevallen op anaerobe energieproductie, wat leidt tot meer zuurophoping, hogere natriumniveaus, meer belemmering van de Na+/K+-ATPase-activiteit, meer calciumophoping, enzovoort.
Na verloop van tijd stapelt de schade zich op als de voorraad gezonde mitochondriën kleiner wordt. Het duidelijkste bewijs van mitochondriale schade is te vinden in de spieren, die de grootste concentratie mitochondriën in het lichaam bevatten.
*Bedenk dat intracellulaire natrium- en calciumniveaus niets te maken hebben met je dieet. Uit het artikel: “Aangezien calcium in de spiercellen ongeveer 104 keer lager is dan de concentratie calciumionen buiten het celmembraan, zorgt calciumoverbelasting in de cel niet voor veranderingen van het calcium in het plasma.”
Verklaring voor de echt ernstig zieke patiënt
Tot nu toe heeft niemand kunnen verklaren waarom sommigen met ME/cvs of langdurige COVID zo functioneel beperkt worden. Wirth gelooft dat hij dat wel kan.
Het draait allemaal om de natriumpomp (Na+K+ATPase). Studies hebben aangetoond dat schade aan de natriumpomp kan leiden tot depolarisatie (Wirth noemde het een “depolarisatievalstrik”) en een totaal verlies van spierkracht. Wirth gelooft dat depolarisatie met tussenpozen optreedt bij matig zieke patiënten en voortdurend aanwezig is bij ernstig zieke patiënten.
In dat geval importeert de NCX voortdurend calcium in de cel, waardoor ernstig zieke ME/cvs- of longcovidpatiënten volledig vast komen te zitten. In deze toestand kunnen volgens Wirth zelfs kleine mentale stressfactoren spiersymptomen veroorzaken.
Terwijl de slechte doorbloeding, aanvankelijk door de infectie veroorzaakt, kan worden hersteld, is de situatie bij de typische ME/cvs-patiënt moeilijker geworden. Nu zijn de mitochondriën het grootste probleem. Mitochondriën produceren altijd veel oxidatieve stress, maar beschadigde mitochondriën produceren er nog meer en zo beschadigen ze de NA+K+ATPase-pomp en de bloedvaten verder. Om de bloeddoorstroming nu te herstellen, moeten de kapotte mitochondriën worden hersteld. Niemand verwoordt het beter dan de auteurs zelf:
“Een aanvankelijk wellicht overheersend capillair-microvasculaire stoornis verschuift naar een mitochondriaal-vasculaire stoornis en verklaart waarom de ziekte niet kan helen of zelfs verergert door dit zichzelf instandhoudend mechanisme zoals hieronder beschreven.”
En:
“een zichzelf steeds reproducerende mitochondriale disfunctie vormt hoogstwaarschijnlijk de finale en gebruikelijke verstoring bij ME/cvs, die de patiënten opsluit in een vicieuze cirkel waaruit ze haast niet kunnen ontsnappen.”
“AIMM” gericht op ME/cvs
Wirth en Scheibenbogen zijn ervan overtuigd dat ze op het juiste spoor zitten. Ze geloven dat calciumoverbelasting veroorzaakt door hoge intracellulaire natriumniveaus “de enig mogelijke verklaring is voor weefselnecrose en in het bijzonder voor mitochondriale schade bij ME/cvs.” (Wirth gelooft dat de hoge calciumniveaus in de spieren het ontstaan van spieratrofie tegengaan. Ron Davis was verbaasd niet meer spieratrofie te zien bij Whitney Dafoe).
De auteurs geloven dat alle verschillende vormen van ME/cvs waarschijnlijk uitkomen op hetzelfde centrale probleem: slechte doorbloeding die vooral in de spieren mitochondriale schade veroorzaakt. Ze geloven dat ME/cvs een verworven (“acquired”, niet overgeërfde) ischemische (in zuurstofarme omgeving) mitochondriale myopathie (mitochondriale schade) is die ze AIMM noemen.
Er is veel positiefs aan deze hypothese. Het integreert de vele potentiële bloedvatproblemen die gevonden zijn (verminderde preload, vervormbaarheid van rode bloedcellen, endotheelschade, microklonters) met mitochondriale schade en problemen bij de productie van energie. Het verklaart ook hoe, via de vicieuze cirkel, personen met ME/cvs en langdurige COVID blijven vastzitten in een toestand van chronische ziekte.
Dit komt omdat volgens de auteurs na verloop van tijd een omslag optreedt. Terwijl de aanvankelijke problemen met de bloeddoorstroming waarschijnlijk ontstaan door een inflammatie veroorzaakt door een virus die meestal vanzelf verdwijnt, zijn er andere factoren aanwezig bij postinfectieuze ziekten die de genezing in de weg staan. Het gaat om zaken als autoantilichamen, hypermobiliteit, disfunctionele genen die mitochondriën reguleren, vasculaire disfunctie, hyperactiviteit van mestcellen en disfunctie van TRPM3-ionenkanalen.
In dit scenario, waarbij de ziekte aangestuurd wordt door mitochondriale disfunctie, doet de oorspronkelijke trigger er nog nauwelijks toe. Wat er echt nodig is, is een manier om het bloed weer te laten stromen, het intracellulaire natrium en uiteindelijk het calciumgehalte in de spiercellen te laten dalen en de mitochondriën te herstellen.
Uiteindelijk denken de auteurs dat er voor ME/cvs een veelbelovende toekomst te wachten staat. Ze geloven dat de ziekte nu biologisch te verklaren is en dat er behandelingsmogelijkheden zijn.
“ME/cvs is niet langer een raadselachtige ziekte waarvoor nog geen therapeutische concepten bestaan. Aangezien de veronderstelde verstoringen functioneel van aard zijn en behandeld kunnen worden met de juiste middelen, is er een goede kans op nieuwe, zeer doeltreffende geneesmiddelen en zelfs op genezing voor deze vaak voorkomende en zeer slopende ziekte. We doen een oproep aan politici, farmaceutische bedrijven en betrokken partijen om de snelle ontwikkeling van dergelijke veelbelovende nieuwe geneesmiddelen te ondersteunen.”
De hypothese bevestigen
We hebben gezien dat een aantal resultaten deze hypothese bevestigen, maar zoals altijd bij ME/cvs zijn de onderzoeken meestal klein en is het de vraag hoe we dit tot in de puntjes kunnen valideren.
Enkele ideeën (met ondersteuning van ChatGPT)
- Een grootschalige inspanningstest die aantoont dat er sprake is van verminderde doorbloeding/zuurstoftoevoer, pH, verhoogd intracellulair Na+, verminderde mitochondriale werking, afgenomen kracht (handgreepkracht) en toegenomen symptomen zou zeer nuttig zijn. Deze studie zou een 31P-MRS kunnen gebruiken om veranderingen in het mitochondriaal functioneren van de spieren en de conditie van de spieren te beoordelen. Eén studie heeft wel mitochondriale problemen gevonden, maar de studie was klein en verminderd mitochondriaal functioneren correleerde niet met vermoeidheidsscores.
- Doe in vitro- of ex vivo-onderzoek naar ME/cvs-spiervezels met fluorescerende ionenindicatoren (zoals Fura-2 voor calcium of SBFI voor natrium) om te zien of calciumniveaus abnormaal pieken tijdens en na een fysieke inspanning.
- Laat zien dat mitochondriaal functioneren en letselmarkers (zwelling, membraanpotentialen) geassocieerd zijn met hoge calciumbelastingen. Omdat de TRPM3-ionenkanalen de calciumverwerking reguleren, zou het nuttig zijn om deze bevinding te dupliceren in spiercellen.
- Grootschaliger onderzoek met elektronenmicroscopie om te bevestigen dat de mitochondriën die zich het dichtst bij de plaats bevinden waar calcium de cellen binnenkomt, het meest aangetast zijn.
- Analyse van Na+/K+-ATPase-activiteit in spierbiopten van ME/cvs-patiënten om te bepalen of de pomp inderdaad faalt. (Aangezien er verschillende spierbiopsie-onderzoeken aan de gang zijn, is dit misschien al in uitvoering?).
De beste keuze – klinische studies
Het meest overtuigende bewijs zou echter een behandeling zijn die de doorbloeding verhoogt, de pH-waarde van de spieren normaliseert, het natrium- en calciumgehalte in de spieren verlaagt (met behulp van spierbiopten te testen), de mitochondriale stress verlaagt, de inspanningstolerantie verbetert en PEM vermindert.
Klinische studies of diermodellen met NCX-remmers (zoals KB-R7943) of middelen die de microcirculatie verbeteren (zoals Mestinon of Vericiguat) evenals symptomen en mitochondriale output, zouden nuttig kunnen zijn. Van Mestinon is al aangetoond dat het de energieproductie snel verhoogt en de Open Medicine Foundation is bezig met een groot klinisch onderzoek naar Mestinon.
Vericiguat wordt momenteel onderzocht in een mooie, grote (n=104) longcovidstudie in Duitsland.
Nog zinvoller zou het zijn om het medicijn Mitodocure te testen, dat volgens Wirth en zijn team de inspanningsproblemen bij ME/cvs kan oplossen/verbeteren. Dit medicijn zou de natrium-kaliumpomp stimuleren om ATP te produceren, het natriumniveau verlagen en de calciumoverbelasting voorkomen, waardoor de mitochondriën kunnen herstellen.
Dit medicijn zal het onderwerp zijn van een volgend gesprek met Klaus Wirth.
Het boek
Er zijn niet veel hypotheses die tot een boek inspireren, maar de hypotheses van Wirth en zijn collega’s hebben dat wel gedaan. Het boek “Understanding ME/cvs & Strategies for Healing” van Patrick Ussher legt ze zo goed uit dat het al in het Frans is vertaald en nu in het Duits wordt vertaald. Het boek beschrijft ook Usshers opmerkelijke tocht met ME/cvs.
Ussher, auteur van verschillende boeken, is een uitstekend schrijver. Klaus Wirth, die het voorwoord schreef, was onder de indruk van hoe duidelijk Ussher zulke ingewikkelde concepten kon beschrijven.
‘Ik ben sterk onder de indruk van het hoge wetenschappelijke niveau van de teksten van Patrick over ME/cvs, vooral gezien zijn niet-medische achtergrond en de korte tijd die hij aan dit onderwerp heeft kunnen werken. Ik ben blij met de publicatie van zijn boek dat met name probeert het onderzoek van mijzelf en Prof. Scheibenbogen op een toegankelijke manier uit te leggen voor een publiek van patiënten, en dat ook ingaat op andere facetten van de ziekte en manieren om de kwaliteit van leven te verbeteren.’ Klaus Wirth
Dr. Eleanor Stein is ook een grote fan.
“In dit boek deelt Patrick deze ingrijpende ervaringen samen met belangrijke inzichten in het onderzoek naar ME/cvs. Zijn perspectief is van onschatbare waarde en biedt zowel duidelijkheid als praktische benaderingen die, naar mijn mening, de mogelijkheid bieden om het leven van anderen aanzienlijk te verbeteren.
Ik kan dit boek van harte aanbevelen aan iedereen die de kwaliteit van zijn of haar leven wil verbeteren of een beter inzicht wil krijgen in mogelijke routes naar verbetering voor aandoeningen zoals ME/cvs, long covid of andere postacute infectiesyndromen. Het werk van Patrick Ussher is een baken van hoop en biedt zowel wetenschappelijk inzicht als tastbare oplossingen voor wie dat nodig heeft.”
© Health Rising, 5 januari 2026. Vertaling Els, ME-gids.
