25 januari 2021. Vandaag weten we haast niets met zekerheid over de oorzaken van ME/cvs. Wel weten we dat de ziekte kan worden uitgelokt door bepaalde infectieziekten, zoals klierkoorts. Maar wij weten niet waarom de meeste mensen van die infecties genezen, terwijl een minderheid in plaats daarvan ME/cvs ontwikkelt.
Er zijn veel uiteenlopende hypotheses over de oorzaken van de ziekte, die stuk voor stuk tot op zekere hoogte worden gestaafd door bewijsmateriaal. Maar er is nog niets zwart op wit vast komen te staan.
In een wetenschappelijk artikel wordt het beschikbare bewijsmateriaal over de genetica van ME/cvs geanalyseerd en wordt uitgelegd hoe grote nieuwe DNA-studies kunnen helpen bij het vinden van oorzaken voor de ziekte.
Het artikel werd geschreven door Joshua Dibble, de doctoraatsstudent van Professor Chris Ponting, hoofdwetenschapper van DecodeME. Hij werd gefinancierd door Action for ME en het Schotse Chief Scientist Office. De andere auteurs waren Chris zelf en Simon McGrath, die ME/cvs heeft en ook deel uitmaakt van het DecodeME-team. In dit blogbericht vatten we onze analyse samen.
Genetische studies betekenen een stap vooruit, want als genen in verband worden gebracht met ME/cvs, moeten zij een oorzaak van de ziekte zijn en niet slechts een gevolg ervan. Want ziekten veranderen ons DNA niet. Dit in tegenstelling tot studies die naar andere moleculen kijken, waarbij eventuele verschillen tussen patiënten en controles gewoon een gevolg van de ziekte kunnen zijn in plaats van een oorzaak die de ziekte stuurt.
Een zeer groot genetisch onderzoek kan oorzaken aan het licht brengen die eerder niet in overweging werden genomen. Bij de ziekte van Alzheimer bijvoorbeeld, concentreerden onderzoekers zich aanvankelijk op zenuwcellen in de hersenen. Maar grote genetische studies vestigden de aandacht van onderzoekers op andere hersencellen, glia genaamd, die de normale werking van zenuwcellen ondersteunen.
Bij reumatoïde artritis hebben genetische studies bijgedragen tot de identificatie van wat er op moleculair niveau fout gaat en waardoor de ziekte in gang wordt gezet.
Uit een vergelijking van de bevindingen bij verschillende auto-immuunziekten is gebleken dat sommige van deze ziekten een gemeenschappelijk ziektemechanisme hebben. Hierdoor worden geneesmiddelen die al met succes bij sommige auto-immuunziekten werden gebruikt, nu gebruikt om patiënten te behandelen met andere auto-immuunziekten die een gemeenschappelijk mechanisme hebben.
De vorderingen bij al deze ziekten zijn te danken aan een type genetisch onderzoek dat genoomwijde associatiestudies (GWAS) wordt genoemd.
GWAS hebben duidelijkheid gebracht in vele ziekten die niet door één, maar door vele genen worden veroorzaakt. Bij enkelvoudige genetische ziekten, zoals mucosviscidose, wordt de ziekte veroorzaakt door een fout in één enkel gen. Bij de meeste ziekten is de rol van de genetica echter beperkter en meestal het resultaat van vele verschillende genetische afwijkingen, die elk een klein effect hebben. Niet-genetische factoren, zoals milieu-invloeden en infecties, spelen bij de meeste ziekten ook een grote rol.
Om op een betrouwbare manier de kleine genetische verschillen te vinden die bij de meeste ziekten voorkomen, hebben we zeer grote studies nodig: met doorgaans ten minste 10.000 deelnemers.
Bewijs voor een rol van de genetica bij ME/cvs
Hoewel meestal maar één persoon in een gezin ME/cvs krijgt, wordt vaak meer dan één persoon getroffen. Dit wijst erop dat een verhoogd risico om ziek te worden door ME/cvs, in families kan voorkomen. Verschillende studies hebben nu bewijs geleverd van een erfelijke, genetische rol bij ME/cvs, hoewel de studies het niet eens zijn over hoe groot die rol is.
Genetische studies naar ME/cvs tot op heden
Verschillende studies naar de genetica van ME/cvs hebben de ziekte in verband gebracht met bepaalde genen. Maar geen van deze specifieke genetische verbanden is tot nu toe onafhankelijk van elkaar bevestigd. Ons artikel geeft een kritisch overzicht van deze studies.
Het sterkste genetische bewijs tot nu toe
Humane leukocytenantigenen (HLA)-eiwitten laten het immuunsysteem toe zich te keren tegen kankercellen en cellen die geïnfecteerd zijn door virussen en andere ziektekiemen.
De kwestie van de HLA-genen (en -eiwitten) is ongewoon complex. Er zijn veel genen voor HLA-eiwitten en vaak ook veel versies van elk gen. Het resultaat hiervan is dat we allemaal een set HLA-genen hebben en hoewel we individuele HLA-genversies gemeenschappelijk hebben met anderen, is het onwaarschijnlijk dat we precies dezelfde set hebben als iemand anders.
(HLA-genen bepalen ook of een getransplanteerd orgaan al dan niet zal worden afgestoten. Een orgaan komt alleen in aanmerking als er een goede overeenkomst is tussen de HLA-genen van de orgaandonor en die van de persoon die de transplantatie krijgt).
Bepaalde versies van HLA-genen verhogen het risico op auto-immuunziekten. Onlangs werden twee versies van HLA-genen in verband gebracht met ME/cvs en elk van beide verdubbelde ruwweg het risico om ME/cvs te ontwikkelen. De studie was groot (458 patiënten, 4.500 controles) en goed uitgevoerd, hoewel de bevinding gerepliceerd zal moeten worden.
Andere studies
De grootste genetische studies tot nu toe gebruikten gegevens van de UK Biobank van meer dan een half miljoen personen. Bijna 2.000 van deze personen zeiden dat zij een diagnose van cvs van een arts hadden (maar het is niet duidelijk of zij aan specifieke ME/cvs-criteria zouden voldoen).
Eén analyse van deze personen met cvs vond een verband met een proteïne die een aminozuur transporteert naar de mitochondriën, de mini-energiefabriekjes van de cel. Er bestaat enig bewijs ter ondersteuning van deze bevinding. Maar andere, iets afwijkende analyses van dezelfde gegevens bevestigden deze bevinding niet.
In ons overzicht worden ook verschillende andere genetische ME/cvs-studies onder de loep genomen. De meeste daarvan zijn eerder klein en sommige blijken ook technische tekortkomingen te hebben die we in de paper behandelen. Voor onze analyse bekeken wij of de genversies die in deze studies met ME/cvs in verband werden gebracht, ook gekoppeld waren aan cvs op basis van gegevens van de UK Biobank. Tot onze teleurstelling was dat niet het geval.
Verwachte voordelen van ME/cvs-genoomwijde associatiestudies (GWAS)
Uit onze beoordeling van beschikbare genetische studies en bevindingen kunnen we slechts beperkte aanwijzingen halen dat bepaalde genen een rol spelen bij ME/cvs. Het onderstreept ook de behoefte aan grotere en meer rigoureuze studies die meer robuuste resultaten opleveren. GWAS voor ME/cvs kunnen dat bieden.
GWAS hebben reeds geleid tot een beter begrip van de oorzaken van vele ziekten en hebben geholpen bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. GWAS voor ME/cvs hadden al veel eerder moeten gebeuren. DecodeME zal de eerste studie van dit type zijn, en een Noorse groep plant een onafhankelijke ME/cvs-GWAS. Repliceerbare resultaten van dergelijke studies zouden vier belangrijke voordelen kunnen bieden:
1. Oorzaken vinden
Positieve resultaten zouden bijdragen om het broodnodige inzicht te bieden in de biologische oorzaken van ME/cvs. In combinatie met andere technologieën kan GWAS variaties in het DNA opsporen die de activiteit van genen veranderen en als gevolg daarvan het risico op ME/cvs wijzigen.
2. Leren van andere ziekten
Wetenschappers zouden kunnen nagaan of de genetica van ME/cvs overeenkomsten vertoont met die van andere ziekten, wat kan wijzen op mogelijk gedeelde ziektemechanismen. Dit biedt de mogelijkheid om bestaande behandelingen te hergebruiken voor de behandeling van ME/cvs.
3. Subtypes en doelgerichte behandelingen
GWAS-resultaten zouden kunnen helpen om ME/cvs op te splitsen in verschillende groepen. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot de identificatie van verschillende subtypes van ME/cvs, elk met een andere oorzaak en mogelijk een andere behandeling.
4. Respect
Ten slotte zou de ontdekking van genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan van ME/cvs, kunnen bijdragen tot een betere beeldvorming van de ziekte bij zowel zorgverleners als de samenleving in het algemeen.
Kom meer te weten over de DecodeME GWAS en schrijf je in voor updates hier op de DecodeME-website.
© Decode ME. Vertaling Els, redactie Zuiderzon, ME-gids.
