Cort Johnson, Simmaron Research, 26 mei 2019
De VS en het VK hebben zogezegd een “speciale relatie”. Die speciale relatie is er over het algemeen niet op het vlak van ME/CVS-onderzoek, gezien de duidelijk verschillende focus wat betreft ME/CVS in beide landen: een sterke klemtoon op biologische research in de VS en eerder een klemtoon op CGT/GOT in het VK. Daar zou nochtans verandering in kunnen komen.
Derya Unutmaz aan het Jackson Labs en Jacqueline Cliff van de London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) blijken beiden, onafhankelijk van elkaar, te zijn gebotst op dezelfde immuuncel bij het chronisch vermoeidsheidssyndroom (ME/CVS). Gezien het uitgebreide aantal immuuncellen in het lichaam is dit mogelijk iets bijzonders.
Het bijzondere stopt daar niet. De monsters die door deze twee teams werden getest – alle 300! – komen van de UK ME/CFS Biobank – die sedert 2014 een belangrijke financiering krijgt van de National Institutes of Health (NIH) in de VS. (De Biobank wordt ook gefinancierd door de ME Association, Action for ME, en ME Research UK.) Daarenboven zorgde de NIH voor het grootste deel van de financiering voor het Cliff-project.
De UK ME/CFS Biobank is groot. Ze bevat serum, plasma, perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC), rode en witte bloedcellen, volledig bloed, en RNA-monsters van meer dan 500 ME/CVS- en MS-patiënten en gezonde controles. Ze bevat ook een uitgebreide gegevensbank van 700 klinische en sociodemografische variabelen.
De Cliff-studie concentreerde zich op het immuunsysteem – een voor de hand liggend systeem als doelwit, gezien de infectueuze start die velen doormaken en de symptomen die alle patiënten gemeenschappelijk hebben. Een “gat” in de immuniteit zou een ziekteverwekker de tijd kunnen geven meer schade aan te richten, een auto-immuunreactie op gang te brengen of de immuunfunctie op een andere manier te wijzigen.
Immuniteitsstudies zijn bij ME/CVS niet ongebruikelijk, maar de onderzoekers van het Cliff-team (dit klinkt heel erg Brits, althans in mijn oren) beschreven hun resultaten als “tegenstrijdig” en niet eenduidig. Belangwekkende onderzoeksresultaten werden bij ME niet gereproduceerd, deels, beweren ze, door de beperkte studieomvang, verschillende onderzoeksmethoden en soms door te weinig topkwaliteit van de studies.
Deze studie van de Biobank is volgens hen anders. Het is een grote studie met een goed omschreven patiëntengroep, waarvan ze geloven dat ze de tand des tijds zal doorstaan.
De studie
Front Immunol. 2019 Apr 16;10:796. doi: 10.3389/fimmu.2019.00796. eCollection 2019. Cellular Immune Function in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Cliff JM1, King EC1, Lee JS1, Sepúlveda N1,2, Wolf AS1, Kingdon C3, Bowman E3, Dockrell HM1, Nacul L3, Lacerda E3, Riley EM1.
De patiënten
De Cliff-studie onderzocht de monsters van meer dan 400 patiënten en controles (251 ME/CVS (54 ernstig ziek en 197 mild/gematigd), 46 multiple sclerose, 107 gezonde controlepersonen.)
De patiënten voldeden hetzij aan de Canadese Consensuscriteria of aan de Fukudacriteria van 1992 (of aan beide) en werden vooral gerekruteerd via de NHS (Nationale Gezondheidsdienst van het VK). Er werd bepaald of de patiënten aan de criteria voldeden door hun antwoorden op een symptomenvragenlijst in te voeren in een computeralgoritme dat hun symptomen indeelde volgens de verschillende ME/CVS-casusdefinities van de studie.
Aangezien de Fukudadefinitie geen postexertionele malaise vereist – het kernsymptoom van ME/CVS – , was het verrassend te zien dat de groep mogelijk patiënten aanwierf die enkel aan die definitie voldeden. Het was weliswaar niet duidelijk uit de studie welk aandeel patiënten, als er al waren, enkel aan de Fukudacriteria beantwoordde. Ernstig zieke patiënten waren meestal huis- of bedgebonden. Hun bloedmonsters werden afgenomen tijdens huisbezoeken.
Wie antivirale medicijnen had genomen of geneesmiddelen waarvan geweten is dat ze de immuunfunctie wijzigen, wie recent ingeënt was, wie in het verleden een andere chronische ziekte doorgemaakt had zoals o.a. tuberculose, kanker, ongecontroleerde diabetes, wie een ernstige stemmingsstoornis had of wie zwanger was geweest of borstvoeding had gegeven in de voorbije 12 maand, werd uitgesloten.
Een deel van de studie concentreerde zich op NK-cellen (naturalkillercellen) – hoofdspelers in de vroege, aangeboren immuunreactie. Gezien de bevindingen betreffende NK bij ME/CVS, is het geen verrassing dat de groep besloot NK-cellen te analyseren, maar ze gaven hun analyse een draai. Omdat infecties met het cytomegalovirus (CMV) zulke ingrijpende gevolgen hebben voor onze NK-cellen (en voor de rest van ons immuunsysteem), werd de relatie tussen CMV-infecties en NK-cellen beoordeeld om te bepalen of een CMV-infectie in het verleden verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de anomalieën bij NK-cellen die bij ME/CVS worden waargenomen.
Resultaten
Het volgende belangrijke onderwerp bij immuunonderzoek: MAIT-cellen duiken weer op
Het grote nieuws van de Cliff-studie is de verhoogde aanwezigheid van CD8+ mucosa-geassocieerde invariante T-cellen of MAIT-cellen. De auteurs uit het VK meldden dat een verhoogde aanwezigheid van MAIT T-cellen nog niet eerder werd gepubliceerd, wat waar is, maar Derya Unutmaz, hoofd van het NIH ME/CFS Research Center aan de Jackson Labs, spreekt er al meerdere jaren over bij ME/CVS.
MAIT-cellen vormen een brug tussen de darm en het immuunsysteem.
(Uit de presentatie van Dr. OH op de Conferentie van de NIH)
Unutmaz rapporteerde dat hij hoge niveaus van MAIT-cellen vond bij ME/CVS-patiënten. De bevindingen van Unutmaz geven aan dat de MAIT T-cellen herhaaldelijk geactiveerd worden bij ME/CVS en dat ze hetzelfde patroon vertonen van geactiveerd/opgebrand zoals hij bij andere T-cellen vond. Hij en Dr. Oh bij Jackson Labs proberen te bepalen welke maagbacteriën deze geactiveerd hebben om dan een manier te vinden om ze te elimineren of te verminderen.
MAIT-cellen staan bekend om de rol die ze spelen bij de bescherming van de darmbekleding tegen giftige bacteriën. Hun naam – mucosa-geassocieerde invariante T-cellen – is afgeleid van de hoge niveaus van deze cellen, verzameld rond de mucosale oppervlakken van de darm (bv. de bekleding). Ze zijn inderdaad de aangeboren immuuncellen van de darm – schildwachten die de darmwand bewaken en die, in tegenstelling tot andere T-cellen, onmiddellijk kunnen reageren op indringers.
Ze verschillen van andere T-cellen, die pas geactiveerd worden nadat ze aangezet zijn door een antistof van een ziekteverwekker. In plaats daarvan worden ze geactiveerd door vetten en metabolieten van vitamine B2, geproduceerd door planten, bacteriën (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, L. acidophilus, S. aureus, and S. epidermidis, C. albicans, C. glabrata, and S. cerevisiae) en schimmels. Omdat ze ook geactiveerd kunnen worden door cytokines, geproduceerd door virale infecties, is het hoge niveau van MAIT-celactivering niet noodzakelijk te wijten aan bacteriën in de darm, maar het is wel het meest waarschijnlijke scenario.
MAIT-onderzoek begon pas op te duiken na 2010, toen studies onthulden dat deze ongewone cellen in staat waren om bacteriën en schimmels te detecteren en te antwoorden met pro-inflammatoire cytokines. Sindsdien hebben vele studies aangegeven dat MAIT-cellen een belangrijke rol spelen bij infectieziekten, auto-immuunziekten en kanker. MAIT-cellen zijn niet altijd pro-inflammatoir, maar verhoogde niveaus, met name van cytotoxische MAIT-cellen, worden verondersteld geassocieerd te zijn met pathogene toestanden.
In tegenstelling tot Unutmaz’ duidelijke (maar ongepubliceerde) bevindingen van hoge niveaus van MAIT-cellen bij ME/CVS in het algemeen, vond deze studie een groot aandeel van MAIT-cellen alleen bij de ernstig zieke ME/CVS patiënten. Zij merkten op dat een klein aantal van de ernstig zieke patiënten een “extreem hoge” frequentie van deze cellen zou hebben.
De meeste MAIT-cellen bij de ernstig zieke ME/CVS-patiënten (evenals bij de MS-patiënten) waren in hun cytotoxische (dodelijke) vorm. Ze waren waarschijnlijk geactiveerd door een bacterie in de darm en waren blijkbaar op jacht, klaar om aan te vallen. Terwijl het verhoogde aandeel MAIT-cellen de ernstige ME/CVS-patiënten maar zwak onderscheidde van de gezonde controles, was het hoge percentage dodelijke T-cellen (cytotoxische T-cellen) matig onderscheidend.
Interessant is dat de auteurs van de Cliff-studie erop wezen dat de perifere MAIT-celniveaus bij gezonde vrijwilligers na inspanning tweevoudig kunnen toenemen. Dat even hoge niveaus van MAIT-cellen gevonden worden bij ernstig zieke patiënten, suggereerde dat ze in een vergelijkbare postinspanningsstoestand waren zonder enige inspanning te hebben gedaan.
Verrassingen: lichte toename in BSE
Interessant is dat symptomen die gepaard gaan met ontsteking/infectie vaker en ernstiger voorkwamen in het ME/CVS-cohort dan in het MS-cohort (beeld je dat in!). Misschien is dat geen verrassing omdat is aangetoond dat ME/CVS een grotere invloed heeft op het functioneren dan MS.
De lichte stijging van de erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE) – een inflammatoire marker – bij milde/gematigde gevallen van ME/CVS vergeleken met de andere groepen (inclusief de ernstige ME/CVS-groep), was echter verrassend, gezien het feit dat zeer lage BSE’s worden verondersteld typisch te zijn voor deze ziekte.
Laboratoriumonderzoek. Deze testen kunnen worden gebruikt om andere ziekten uit te sluiten die verband houden met vermoeidheid. De meest consistente laboratoriumafwijking bij patiënten met CVS is een extreem lage erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE), die de nul benadert. Patiënten met CVS hebben een ESR van 0 tot 3 mm/u. Een normale ESR of een ESR die zich in het bovenste referentiebereik bevindt, suggereert een andere diagnose.
https://www.consultant360.com/content/chronic-fatigue-syndrome-update-diagnosis-primary-care
Naturalkillercellen
Toen de Cliff-studie een nieuw element introduceerde in het ME/CVS-onderzoek (MAIT-cellen), werd de bijl gezet in de laatste grote immuunbevinding bij ME/CVS: naturalkillercellen. De studie vond geen significante verschillen in NK-celproporties, -types, -KIR receptoren of -activeringsmarkers voor of na de stimulatie ervan.
Sommige NK-markers hielden stand, maar alleen bij patiënten die aan CMV waren blootgesteld. De auteurs suggereerden dat een eerdere CMV-infectie bij sommige van de ME/CVS-patiënten waarschijnlijk de NK-celafwijkingen bij ME/CVS had veroorzaakt – niet de ME/CVS.
De Cliff-studie gebruikte echter een andere test voor het functioneren van de NK-cel dan sommige groepen in het verleden gebruikt hebben. De Britse groep beoordeelde zowel het functioneren van T- als van NK-cellen door te bepalen hoe de cellen reageerden op stimulatie; d.w.z. ze produceerden kenmerkende merkers en/of ze begonnen cytokines te produceren. De cellen van ME/CVS-patiënten hebben die test blijkbaar doorstaan – ze fleurden op en begonnen cytokines te produceren, waardoor de auteurs hebben moeten melden dat er geen functionele problemen met deze cellen waren.
Dr. Klimas gebruikt daarentegen een directere functionele NK-celtest die het aantal gedode doelcellen meet. In plaats van de PBMC’s die in de Cliff studie werden gebruikt, gebruikt ze bovendien volledig bloed – mogelijk een kritische factor, gezien de bevindingen van Ron Davis en Fluge dat iets in het plasma de cellen beïnvloedt. In feite dook de eerste hint van een factor in het bloed zelf bij ME/CVS op in NK-celstudies. Het idee dat iets in het bloed een invloed had op het functioneren, dook voor het eerst op toen Dr. Klimas zich realiseerde dat een studie die geen bewijs vond van problemen met het functioneren van NK-cellen, voor haar tests geen volledig bloed had gebruikt.
De Cliff-studie suggereerde dat de bevindingen over NK-cellen bij ME/CVS mogelijk te wijten zijn aan patiënten met doorgemaakte CMV-infecties. Ze gebruikten echter geen functionele NK-celtest die door anderen gebruikt werd in het verleden. © NIAID via Flickr
De auteurs van de Britse studie merkten op dat de kleine omvang van studies de immuunresultaten in deze ziekte hebben belemmerd, maar de grootte was geen probleem voor de studie van Klimas/Fletcher van 2011 (176 ME/CVS-patiënten, 230 gezonde controles), die een significante vermindering in het functioneren van de NK-cel vond, en die afname werd geassocieerd met verhoogde vermoeidheidsniveaus. In een Australische studie gebruikte Brenu ook een test om doelcellen te doden om een afname van T-celfunctionering aan te tonen. De auteurs van de Britse studie refereerden niet aan andere mogelijke functionele tests of de kwestie van volledig bloed in hun manuscript.
Uitgeputte T-cellen?
De auteurs van de Britse studie vonden een aantal T-celafwijkingen: verhoogde verhoudingen van effectorgeheugen-CD8+-T-cellen, verlaagde verhoudingen van terminaal gedifferentieerde effector-TEMRA-cellen, en enkele kleine veranderingen elders – waarvan de effecten onduidelijk zijn. De Britse auteurs suggereerden echter dat ze te wijten kunnen zijn aan “continue antigene stimulatie” ten gevolge van een onopgeloste infectie of auto-immuniteit.
Beide kunnen een toestand van “immuunuitputting” veroorzaken, die volgens de hypothese van sommigen aanwezig is bij ME/CVS.
Derya Unutmaz richtte zich in zijn Amerikaanse studie op belangrijke spelers in de auto-immuniteit en ontsteking, TH17-cellen genoemd. Hij was niet verrast dat hij hoge niveaus van TH17 cellen vond – die worden gereguleerd door de darm – maar hij was verbaasd toen hij de lage niveaus zag van het IL-17-cytokine dat ze produceren. Die bevinding suggereerde ook dat de afweercellen in ME/CVS in een staat van uitputting verkeren.
De IgG-antilichaamtests van de Cliff-studie vonden geen bewijs van verhoogde reactivering van het herpesvirus bij ME/CVS, wel enig bewijs daarvan bij MS. De groep sloot het hoofdstuk over de mogelijkheid van reactivering van herpesvirus bij ME/CVS echter niet af, ze stellen dat andere antilichaamtests voor EBV verschillende resultaten zouden kunnen opleveren.
Conclusie
De Cliff-studie was een grote Britse ME/CFS Biobankstudie waarbij zowel de Fukuda- en/of Canadese Consensuscriteria werden gebruikt om de patiënten te identificeren. De bevinding van de studie dat bij de milde/gematigde patiënten de BSE-niveaus matig verhoogd waren, was verrassend, gezien eerdere rapporten van lage BSE-niveaus bij ME/CVS.
Behalve bij patiënten die in het verleden blootgesteld zijn geweest aan het cytomegalovirus (CMV), vond de studie geen bewijs van problemen met de naturalkillercellen bij ME/CVS. De onderzoekers hebben echter geen gebruik gemaakt van een functionele test die in het verleden met succes is gebruikt en die meer gericht de capaciteit voor het doden van NK- of T-cellen meet.
De belangrijkste bevinding van de studie was een significante toename van gespecialiseerde T-cellen, MAIT-cellen genaamd, bij de ernstig zieke patiënten. MAIT-cellen worden aangetroffen over het gehele lichaam, maar zijn het meest bekend om de rol die ze spelen bij het beschermen van de darmbekleding tegen giftige bacteriën. Hoge niveaus van MAIT-cellen worden in verband gebracht met infectieziekten, auto-immuniteit en kanker.
Dit is het tweede, recente en, nodig op te merken, onafhankelijke rapport van hoge niveaus van MAIT-cellen bij ME/CVS. In feite zijn in deze twee rapporten MAIT-cellen voor het eerst betrokken bij deze ziekte.
Derya Unutmaz en Dr. Oh van de Jackson Labs proberen op dit moment de bacteriën te isoleren die de hoge niveaus van MAIT-cellen bij ME/CVS veroorzaken.
De Cliff-studie vond matige T-celafwijkingen, die mogelijk een afspiegeling zijn van een toestand van chronische T-celactivering, veroorzaakt door een infectie of auto-immuunreactie. Derya Unutmaz rapporteerde onlangs ook dat hij bewijs had gevonden van uitputting van immuuncellen in zijn T-celstudies.
© Simmaron Research. Vertaling Els, redactie Abby & Zuiderzon, ME-gids.
Lees ook
