Persbericht Cornell-Universiteit

ITHACA, N.Y. – Het chronischevermoeidheidssyndroom creëert omstandigheden waarin ziektedodende immuun-T-cellen uitgeput raken, volgens een nieuwe studie van de Cornell University.

De auteurs van de studie wisten dat het immuunsysteem ontregeld was bij patiënten met myalgische encefalomyelitis/ chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), maar vroegen zich af welke delen veranderen met de aandoening. Een systematisch onderzoek onthulde dat belangrijke CD8+ T-cellen een van de meest uitgesproken kenmerken van ontregeling vertoonden, met tekenen van constante stimulatie die leiden tot een uitgeputte toestand, een aandoening die goed bestudeerd is bij kanker.

“Dit is een belangrijke bevinding voor ME/cvs omdat we nu de T-cellen nauwkeuriger kunnen onderzoeken, en hopelijk kunnen we door in de uitgeputte cellen te kijken, hints krijgen over waar ze op reageren,” zei Andrew Grimson, hoogleraar moleculaire biologie en coauteur van de studie. Maureen Hanson, hoogleraar moleculaire biologie en genetica, is de andere auteur.

“Er zijn therapieën ontwikkeld om de uitputting van T-cellen tegen te gaan als behandeling voor kanker,” zei Hanson. “Onze bevindingen roepen de vraag op of dergelijke medicijnen tegen uitputting ook nuttig zouden kunnen zijn bij ME/cvs.”

Sterk bewijs voor het fenomeen van T-celuitputting bij ME/cvs is ook gerapporteerd bij langdurige covid, voegde Hanson eraan toe.

“Immuuncellen van ME/cvs-patiënten vertoonden hogere niveaus van eiwitten op hun oppervlak die kenmerkend zijn voor cellen die uitgeput zijn geraakt, wat veroorzaakt kan worden door langdurige blootstelling aan een viruseiwit of door voortdurende stimulatie van het immuunsysteem, een toestand die ook wordt aangetroffen bij kankerpatiënten,” zei Hanson.

Toekomstig onderzoek zal proberen vast te stellen of er daadwerkelijk sprake is van een virus, wat op dit moment nog niet bekend is. “We moeten begrijpen wat hen naar deze uitgeputte toestand drijft,” zei Grimson.

Het team is ook van plan om cellen van patiënten en controles te nemen, deze cellen te zuiveren en patiënten te behandelen met medicijnen die de uitputting ongedaan maken en te kijken of de immuuncellen weer normaal gaan functioneren. Als de uitputting van CD8+ T-cellen kan worden omgekeerd, is de volgende vraag of een dergelijke omkering daadwerkelijk gunstig is voor een patiënt, aangezien uitputting beschermende eigenschappen kan hebben.

Lees voor meer informatie dit verhaal in de Cornell Chronicle.

Wetenschappelijk tijdschrift

Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI

10.1073/pnas.2415119121

Titel Artikel

Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome

[Transcriptionele herprogrammering maakt CD8+ T-cellen klaar voor uitputting in Myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom]

Gepeerreviewd artikel

T-celuitputting bij ME/cvs

T-cellen zijn witte bloedcellen die het immuunsysteem van het lichaam helpen infecties te bestrijden door bedreigingen zoals virussen en geïnfecteerde cellen te vernietigen. Er is groeiend bewijs dat bij ME/cvs T-celuitputting (vaak immuunuitputting genoemd) optreedt – een toestand waarbij T-cellen chronisch gestimuleerd worden en zo overbelast raken dat ze uiteindelijk niet meer goed functioneren. In een nieuwsartikel van Penn Medicine wordt beschreven: “Bij T-celuitputting schakelt het immuunsysteem over van alles vernietigen om de ziekteverwekker te elimineren naar leren hoe de ziekteverwekker te beheersen. T-cellen bevinden zich in deze onderresponsieve toestand. Ze zijn niet inert. Ze reageren gedeeltelijk. Het is alsof het [verdedigings]doel van het lichaam is veranderd om het virus onder controle te houden zonder onderweg te veel schade aan te richten.” Uitputting van T-cellen komt ook voor bij andere ziekten met chronische infectie, zoals HIV, hepatitis en malaria.

Met behulp van single-cell genomics – een krachtig hulpmiddel om genetische informatie te analyseren – voerden onderzoekers van de Cornell University een gedetailleerd onderzoek uit naar T-cellen op genetisch niveau bij ME/cvs. Aan de studie deden 28 personen met ME/cvs mee, die voldeden aan de IOM– en Canadese Consensus Criteria – en 30 sedentaire controles – die een inspanningsuitdaging ondergingen om symptomen uit te lokken.

Bevindingen

T-cellen zijn uitgeput

Bij ME/cvs kunnen T-cellen te lang in een geactiveerde toestand blijven hangen en uiteindelijk uitgeput raken. De tekenen van T-celuitputting waren onder andere veranderde genactiviteit en metabolisme en een verstoord vermogen om te reageren op bedreigingen.
De onderzoekers merkten op dat er na symptoomprovocatie sprake was van verhoogde populaties van verschillende typen uitgeputte T-cellen (voornamelijk CD8+ T-cellen) en verhoogde expressie (productie) van eiwitten zoals TOX en PD-1, die ook duiden op T-celuitputting.
De onderzoekers vermelden dat T-celuitputting op vergelijkbare wijze kan voorkomen bij long covid, zoals aangegeven door bepaalde patronen in het immuunsysteem (immunologische handtekeningen).

Veranderingen in T-cellen

T-cellen bij ME/cvs hebben veranderingen in hun genetische activiteit en cellen zijn in wezen “herbedraad in de richting van een uitputtingsprogramma”.
Ze vonden genetische veranderingen in een aantal belangrijke routes, zoals die van celsignalering, celproliferatie en celdood, die erop wezen dat T-cellen minder actief waren dan normaal (hypofunctionele toestand).

Rol van ontsteking

Gamma delta (γδ)-cellen, een kleine subgroep van T-cellen, dragen bij aan ontstekingen door de productie van eiwitten die bekend staan als cytokinen en chemokinen. Overmatige ontsteking verhoogt de gevoeligheid van T-cellen, waardoor ze overbelast raken en uiteindelijk uitgeput raken.
Bij ME/cvs werd vastgesteld dat gamma delta-cellen aanzienlijk ontregeld waren.

Discussie

Om T-cellen in relatie tot ME/cvs te bestuderen, analyseerden de onderzoekers genetische informatie na symptoomprovocatie. Analyse onthulde tekenen van uitputting, waaronder veranderde genregulatie en hogere niveaus van uitputtingsmarkers. De onderzoekers suggereerden dat ME/cvs “epigenetische littekens” achterlaat op T-cellen, waardoor T-cellen eerder in een staat van uitputting terechtkomen. Desondanks stellen de onderzoekers dat, hoewel ze sterk bewijs hebben verzameld voor T-celuitputting bij ME/cvs, “het onbekend blijft of deze toestand een drijvende kracht is achter de pathologie, of een gevolg is van eerdere uitlokkende gebeurtenissen”. Uiteindelijk is dit onderzoek een startpunt en heeft het verdere vragen opgeleverd. De onderzoekers suggereren dat toekomstig onderzoek “verder moet zoeken naar de specifieke virussen die betrokken zijn bij de ziekte, wat de analyse van virusspecifieke CD8+ T-cellen zal vergemakkelijken en de [karakterisering] van uitgeputte T-cellen zal verbeteren”. Ze stellen verder dat hun observaties “vele wegen openen voor het ontwikkelen van potentiële behandelingsopties gericht op T celuitputting en geassocieerde metabolische veranderingen, wat veelbelovende vooruitzichten biedt voor toekomstig onderzoek en, uiteindelijk, therapeutische interventies bij ME”.

Beperkingen van de studie zijn onder andere de kleine steekproefgrootte en het feit dat de onderzoekers zich voornamelijk richtten op het bestuderen van vrouwen met ME/cvs.

T-celuitputting bij ME/cvs

T-cellen helpen het immuunsysteem om infecties te bestrijden door bedreigingen zoals virussen en geïnfecteerde cellen te vernietigen.

Er is groeiend bewijs dat er bij ME/cvs T-celuitputting (vaak immuunuitputting genoemd) optreedt – een staat waarin T-cellen chronisch gestimuleerd worden en zo overwerkt geraken dat ze uiteindelijk stoppen met goed te functioneren.

Onderzoekers aan de Cornell University suggereren dat ME/cvs “epigenetische littekens” op T-cellen nalaat, waardoor de kans groter is op een staat van T-celuitputting. In wezen worden T-cellen opnieuw bedraad op genetisch niveau om uitgeput te geraken.

T-cel (immuuncel) + genetische veranderingen -> T-celuitputting (disfunctioneel immuunsysteem)

Lees meer over immuunuitputting bij ME:cvs en long covid