Deze nieuwe paper over ME/cvs en langdurige COVID, “Endothelial Senescence and Chronic Fatigue Syndrome, a COVID-19 Based Hypothesis” [Endotheliale senescentie en chronisch vermoeidheidssyndroom, een hypothese op basis van COVID-19], benadrukt iets wat we hadden gehoopt dat zou gebeuren met COVID-19: een nieuwe blik op, en nieuwe perspectieven voor ME/cvs.
De groep die deze paper geschreven heeft is een interessant voorbeeld. Hun paper van juni 2020, “Intoxication With Endogenous Angiotensin II: A COVID-19 Hypothesis” [Intoxicatie met endogene angiotensine-II: een hypothese voor COVID-19], stelde voor dat endotheeldisfunctie een belangrijk aspect was van COVID – en koppelde het aan hoge angiotensine-II-niveaus (Ang-II-niveaus). Zij suggereerden dat de hoge Ang-II-niveaus in COVID-19 “vroegtijdige vasculaire senescentie” hadden veroorzaakt.
Dat was intrigerend gezien de werkelijk interessante plaats die hoge Ang-II-niveaus, en iets dat de RAAS- of RAS-paradox wordt genoemd, inneemt in het ME/cvs- en POTS-universum.
- The Paradox in Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and POTS [in het Engels]
De paradox betreft het renine-angiotensine-aldosteronreactiepad dat in werking zou moeten treden wanneer een laag bloedvolume optreedt. Zelfs in de context van de zeer lage bloedvolumes die bij ME/cvs & POTS worden aangetroffen, treedt het reactiepad niet in werking en blijft het kritieke eindpunt ervan, aldosteron, op normale of zelfs lage niveaus. Dit ondanks het feit dat de niveaus van Ang-II – gevonden in het midden van het reactiepad – zeer hoog neigen te zijn.
Wirth en Scheibenbogen waren de eersten, voor zover ik weet, die de RAAS-paradox mogelijk verklaarden. Zij stelden voor dat weerbarstige B2AdR-receptoren en hoge bradykinineniveaus een storing gaven op twee van de drie belangrijkste factoren die nodig zijn om het RAA-reactiepad te stimuleren; m.a.w. het signaal om het bloedvolume te verhogen in ME/cvs wordt tenietgedaan.
De huidige auteurs brachten een geheel nieuw perspectief op de hoge Ang-II-niveaus, gevonden in ME/cvs & POTS. Zij stelden voor dat hoge Ang-II-niveaus de mitochondriën uitschakelen in de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden – waardoor het stikstofmonoxidegehalte (NO) daalt (waardoor de bloedvaten zich niet goed kunnen verwijden), en iets in gang wordt gezet dat zij “vasculaire veroudering” noemen.
Ze denken ook dat hoge Ang-II-niveaus in de hersenen cognitieve en andere symptomen veroorzaken. Abilify kwam in hun gedachten toen ze voorstelden dat dopamineverhogende antipsychotica beschermend zouden kunnen werken tegen de effecten van COVID-19 op het centrale zenuwstelsel. De uitgeputte cytotoxische T- en NK-cellen die in COVID-19 werden aangetroffen, vormden een ander mogelijk aanknopingspunt met ME/cvs.
ME/cvs werd echter nooit vermeld.
Endotheliale senescentie en ME/cvs
Een jaar later is deze groep onderzoekers – afkomstig uit Californië, Texas, Frankrijk en Mexico – volledig ingebed in ME/cvs-onderzoek. Hun gedetailleerde, technische paper, “Endothelial Senescence and Chronic Fatigue Syndrome, a COVID-19 Based Hypothesis”, [Endotheliale senescentie en chronisch vermoeidheidssyndroom, een hypothese op basis van COVID-19] probeert op verschillende nieuwe manieren een verband te leggen tussen langdurige COVID en ME/cvs.
Maar wat echt fascinerend is, is hoe veel van het artikel zich concentreert op en uitweidt over een belangrijk onderdeel van ME/cvs, nl. de paradox van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS of RAS), en die hoge Ang-II-niveaus in het bijzonder.
Ang-II – een sleutel tot ME/cvs en langdurige COVID?
Het is van die hoge Ang-II-niveaus dat veel kan afhangen bij ME/cvs en langdurige COVID.
Bij hoge niveaus kan Ang-II een opmerkelijk breed scala aan nare effecten veroorzaken. Hoge Ang-II-niveaus veroorzaken ontstekingen, fibrose, ze belemmeren spierherstel, beschadigen de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, veroorzaken vasoconstrictie (vernauwing) in de bloedvaten, ze jagen oxidatieve stressniveaus de hoogte in, waarbij peroxynitriet wordt geproduceerd en de niveaus van stikstofmonoxide (een belangrijke vasodilatator) worden verlaagd.
Ang-II zet ook een rem op de fagocytose of het opslokken van beschadigde en dode cellen (efferocytose), waardoor beschadigde endotheelcellen zich mogelijk kunnen ophopen en de intestinale dysbiose kan verergeren.
Wanneer fagocyterende cellen zoals macrofagen er niet in slagen beschadigde cellen netjes te omhullen of in te slikken, kan de inhoud van die cellen (het zogenaamde met schade geassocieerd moleculair patroon (DAMP)) in de bloedbaan lekken, wat een immuunreactie veroorzaakt. Hoge DAMP-niveaus zijn in verband gebracht met onverklaarbare vermoeidheid, chronische pijn, uitputting, en spierdisfunctie in andere ziekten.
En laten we de uitputting van telomeren niet vergeten. Drie jaar nadat de CDC telomeerslijtage vond bij ME/cvs, werd telomeerslijtage in verband gebracht met hoge Ang-II-niveaus in COVID-19.
Op naar de darmen
In de huidige paper stappen de auteurs over van hun focus op de bloedvaten naar de darmen. Het epitheliale deel van de darmbarrière is kwetsbaar – een enkele laag epitheelcellen bedekt met slijm.
Naast alle andere dingen die het kan doen, kan Ang-II blijkbaar de dood van die fragiele lijn van darmepitheelcellen veroorzaken. Het kan ook de verbindingsmoleculen (claudines) veranderen die de doorlaatbaarheid van de barrière regelen. Hoe dan ook breekt de darmbarrière af, waardoor slechte stoffen zoals lipopolysacchariden (LPS) in de bloedbaan terechtkomen en een immuunreactie uitlokken die helemaal tot in de hersenen kan reiken.
De auteurs schrijven dat het feit dat doordat:
“… een disfunctioneel RAS kan leiden tot barrièreverstoring, dysbiose en aminozuurmalabsorptie…(het) niet verrassend (is) dat COVID-19 en ME/cvs geassocieerd zijn met zowel afwijkende immuunresponsen en disfunctionele intestinale permeabiliteit.”
Verschillende studies suggereren dat een lekkende darm aanwezig kan zijn bij ME/cvs, waaronder één die tot de conclusie kwam dat lichaamsbeweging dit verergert.
- The Gut-Wrenching Effects of Exercise: Could Exercise Be Wiping Out the Gut in Chronic Fatigue Syndrome? [in het Engels]
Ten slotte hebben de auteurs het over een van de hoofdrolspelers in de hypothesen van Wirth en Scheibenbogen en Fluge/Mella – de autoantilichamen gericht tegen de cholinerge en bèta-2 adrenerge receptoren (B2AdR). Maar in plaats van de autoantilichamen als gevolg van moleculaire nabootsing, stellen de auteurs voor dat deze autoantilichamen worden geproduceerd en gericht zijn op de bacteriële moleculen die uit de darmen ontsnappen.
Mogelijke behandelingen
De auteurs merkten op dat verschillende behandelingen die bij ME/cvs worden gebruikt (escitalopram, co-enzym Q10 en nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), mildronaat) de endotheelwerking kunnen herstellen, en suggereerden dat angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) nuttig zouden kunnen zijn.
Factoren die de korteketenvetzuren (SCFA’s/gefermenteerde voedingsvezels) verbeteren, kunnen mogelijk de integriteit van de darm verbeteren. Van vetbolletjesmembranen (MFGM) en B-glucaan is in muizenstudies aangetoond dat zij hetzelfde doen. B-glucaan kan ook de activering van microglia in de hersenen afremmen. Fecale transplantaties zijn nog niet genoeg bestudeerd, maar de eerste berichten erover bij ME/cvs zijn vrij goed. Metformine kan mogelijk de darmbarrière beschermen.
De auteurs geloven ook dat een nieuw gebied van geneesmiddelen, senotherapeutica genaamd (dasatinib, hyperoside, quercetine, fisteïne, Navitoclax), die celdood en veroudering aanpakken, een andere nog niet geteste optie zou kunnen zijn.
Conclusie
De tijd zal ons leren of deze auteurs gelijk hebben, maar het bemoedigende is dat de nieuwe blik op ME/cvs als gevolg van langdurige COVID al heeft geleid tot nieuwe hypotheses , wat nieuwe potentiële inzichten en behandelingsmogelijkheden naar het veld brengt.
We wisten bijvoorbeeld niet dat de hoge Ang-II-niveaus die bij ME/cvs & POTS worden aangetroffen, de mitochondriën zouden kunnen beschadigen. Terwijl het verband tussen Ang-II en de bloedvaten was gelegd, was het mogelijke verband tussen Ang-II en de darmbarrière dat niet. Hetzelfde geldt voor efferocytose, telomeerslijtage en het idee dat de bèta-adrenerge autoantilichamen die zoveel belangstelling hebben gewekt bij ME/cvs, geproduceerd zouden kunnen worden als reactie op bacteriële producten die in het bloed gelekt zijn. Samen met deze inzichten kwam een nieuwe reeks behandelingsmogelijkheden.
Misschien wel het meest opvallende aan deze en andere recente hypothesen is echter een voortdurende focus op de bloedvaten van verschillende onderzoeksgroepen.
Fluge en Mella geloven dat autoantilichamen het functioneren van de bloedvaten beïnvloeden via een disfunctie van de endotheelcellen. Wirth en Scheibenbogen geloven hetzelfde, en voegen daar vaatverwijders aan toe, en leggen dan mogelijk een verband tussen de autoantilichamen en de vaatverwijders en de RAAS-paradox.
Systroms invasieve inspanningstesten bij ME/cvs suggereren dat bloedvatproblemen voorkomen in verschillende subgroepen van ME/cvs: net voordat het bloed bij de spieren komt, en in de aderen nadat het de spieren heeft verlaten, is er iets dat de bloedstroom belemmert. Zelfs Bruce Patterson, die op dit ogenblik volledig gefocust is op langdurige COVID, gelooft dat bloedvatproblemen aan de basis liggen van die aandoening.
De tijd zal leren of, zoals Robert Phair het zegt, de natuur deze “mooie hypotheses” terzijde zal schuiven of dat zij de tand des tijds zullen doorstaan. Maar het is bemoedigend om al zo vroeg in de speurtocht naar de oorzaak van langdurige COVID gemeenschappelijke thema’s te zien opduiken.
De kernpunten
- In juni 2020 stelden onderzoekers voor dat het renine-angiotensine-aldosteronsysteem in COVID-19 ontregeld was geraakt, en dat hoge Ang-II-niveaus schade veroorzaakten aan de bloedvaten en de mitochondriën. Ondanks het feit dat hoge Ang-II-niveaus ook bij ME/cvs worden aangetroffen, vermeldden zij dit niet.
- Een van de grote mysteries bij ME/cvs en POTS is de zogenaamde renine-angiotensine-aldosteron-paradox (RAAS-paradox). De paradox ligt in het feit dat ondanks het zeer lage bloedvolume bij de ziekte, het RAA-systeem – dat ontworpen is om het te verhogen – nooit geactiveerd wordt.
- Eén deel van het RAA-systeem is dat echter wel. De Angiotensone-II-niveaus zijn sterk verhoogd. Wirth en Scheibenbogen gaven een mogelijke verklaring voor de paradox. Weerbarstige bèta-adrenerge receptoren en een vaatverwijdende stof, bradykinine genaamd, “deden” het signaal “teniet” dat het RAA-systeem nodig had om verder te gaan.
- Een jaar later kwamen de onderzoekers naar langdurige COVID terug met een hypothese waarvan ze geloven dat die zowel langdurige COVID als ME/cvs verklaart. Het was helemaal gericht op die hoge Ang-II-niveaus gevonden bij ME/cvs.
- Ang-II-niveaus, zo blijkt, kunnen meer problemen veroorzaken dan we wisten. Naast het mogelijk veroorzaken van bloedvat- en mitochondriale problemen, kunnen ze de darmwand beschadigen, oxidatieve stressniveaus verhogen, interfereren met de cellulaire schoonmaak, en zelfs telomeren beschadigen.
- De auteurs stelden dat de hoge Ang-II-niveaus ervoor zorgden dat de darmen van zowel langdurige COVID- als ME/cvs-patiënten bacteriële moleculen in de bloedbaan lekten – wat een immuunreactie uitlokte die helemaal tot in de hersenen reikte.
- De auteurs geloven zelfs dat het zou kunnen dat de adrenerge autoantilichamen die zoveel aandacht hebben gekregen bij ME/cvs, geproduceerd worden om om te gaan met de bacteriële moleculen die hun weg vinden tot in de darmen.
- De auteurs schetsten een aantal mogelijke behandelingen die momenteel niet worden gebruikt bij ME/cvs en die zouden kunnen helpen.
- De tijd zal leren of deze nieuwe reeks hypothesen over ME/cvs en langdurige COVID stand zullen houden, maar het feit dat de meeste (Systom, Wirth en Scheibenbogen, Fluge/Mella, Patterson, Sfera e.a.) impliceren dat er problemen zijn met de bloedvaten, en sommige zelfs gericht zijn op het RAA-systeem (dat niet veel aandacht heeft gekregen bij ME/cvs), is niets anders dan bemoedigend.
© Health Rising, 29 juli 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
