Bron:

| 424 x gelezen

Na jaren wachten zijn eindelijk de resultaten over de langetermijnopvolging van de GETSET-studie gepubliceerd. De controlegroep die geen interventie kreeg, deed het net zo goed als de groep die graduele oefentherapie via begeleide zelfhulp kreeg. Dit is niet de eerste keer dat de controlegroep na verloop van tijd zijn achterstand inloopt. Een soortgelijk patroon werd gezien in de FINE-, PACE-, FITNET- en QURE-studies. In deze blogpost worden de intrigerende implicaties van deze langetermijnbevindingen onderzocht.

Controversiële behandelingen

Graduele oefentherapie (GET) en cognitieve gedragstherapie (CGT) zijn beide controversiële behandelingen voor patiënten die lijden aan myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs). Jarenlang werden GET en CGT gepromoot als evidence-based behandelingen, maar patiëntenorganisaties hebben zich hiertegen sterk verzet. Zij verwijzen naar talrijke onderzoeken waarin patiënten GET en CGT als weinig helpend of zelfs schadelijk bestempelen. In recentere jaren zijn de methodologische zwakheden van GET- en CGT-studies aan het licht gekomen. Dit heeft prestigieuze instellingen, zoals de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS en The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in het VK, ertoe aangezet hun koers te wijzigen en GET of CGT niet langer aan te bevelen als effectieve behandelingen voor ME/cvs.

Responsbias* of echte verbeteringen in gezondheid?

*N.v.d.r. Responsbias is de systematische vertekening van onderzoeksresultaten. Dit als gevolg van het feit dat bepaalde deelnemers aan het onderzoek akkoord zijn met bepaalde uitspraken ongeacht de inhoud daarvan of slechts sociaal wenselijke antwoorden geven.

Voor sommigen is deze verandering moeilijk te aanvaarden. De meeste gerandomiseerde onderzoeken tonen immers aan dat de groep die GET of CGT krijgt, minder symptomen rapporteert dan de controlegroep. De kern van de zaak is of deze veranderingen echte verbeteringen in de gezondheid weerspiegelen of gewoonweg een responsbias als gevolg van inherente zwakheden in de manier waarop deze trials werden opgezet.

Voorstanders van het laatste standpunt voeren aan dat de GET- en CGT-studies allesbehalve de gouden standaard waren in de geneeskunde, namelijk een gerandomiseerde, geblindeerde, gecontroleerde studie. In een dergelijke studie is er een controlegroep die een behandeling krijgt die vrijwel identiek is aan de interventie die wordt getest, met uitzondering van het hoofdbestanddeel. Bij geneesmiddelenonderzoek bijvoorbeeld krijgen de deelnemers in de controlegroep een placebopil die er net zo uitziet en net zo smaakt als het geneesmiddel. Patiënten noch therapeuten weten welke pil het geneesmiddel of het placebo is. Met andere woorden, zij zijn “geblindeerd voor de behandelingstoewijzing” om ervoor te zorgen dat hun verwachtingen de resultaten niet beïnvloeden.

GET- en CGT-onderzoeken voor ME/cvs-patiënten hadden tot hier toe zelden of nooit een overtuigende controlegroep. Vaak werden GET en CGT vergeleken met “gebruikelijke zorg”. In de praktijk betekende dit dat de controlegroep helemaal geen actieve interventie kreeg of aanzienlijk minder contact met gezondheidswerkers. Dat alleen al zou van invloed kunnen zijn geweest op hoe patiënten hun symptomen rapporteerden. Bovendien hebben GET- en CGT-onderzoeken de grote beperking dat patiënten en therapeuten niet worden geblindeerd omdat dit praktisch niet haalbaar is. In dergelijke gevallen wordt in de richtlijnen aanbevolen objectieve resultaten op te nemen die niet gemakkelijk kunnen worden beïnvloed door optimisme of verwachtingen. Dus in plaats van alleen symptoomvragenlijsten te gebruiken, zou men ook gebruik kunnen maken van stappentellers, arbeidsparticipatiecijfers, gegevens over arbeidsongeschiktheidsuitkeringen en fitheidstests om na te gaan of het echt beter gaat met de patiënten. 

Helaas deden GET- en CGT-onderzoeken bij ME/cvs bijna precies het tegenovergestelde. Zij concentreerden zich op subjectieve uitkomsten zoals vermoeidheidsvragenlijsten en negeerden objectieve uitkomsten zoveel mogelijk. De reden hiervoor zou kunnen zijn dat objectieve uitkomsten niet veel verbetering laten zien na GET en CGT. Dit zou op zijn beurt de conclusie ondersteunen dat veranderingen in symptoomvragenlijsten eerder een responsbias weerspiegelen dan echte verbeteringen in de gezondheid. Het is immers nogal moeilijk te verklaren hoe oefentherapie het lichamelijk functioneren van patiënten zou verbeteren als de therapie er objectief gezien niet in slaagt hun activiteitenniveau of fitheid te verhogen.

Er is misschien een eenvoudiger verklaring: misschien meldden patiënten dat hun lichamelijk functioneren een beetje beter was, omdat ze werden aangemoedigd om zich op positieve dingen te concentreren. Misschien willen ze heel graag denken dat ze beter geworden zijn, gezien de tijd en energie die ze geïnvesteerd hebben in het uitproberen van GET of CGT. Of misschien wilden ze hun therapeut, met wie ze enkele weken nauw hebben samengewerkt, gewoon niet teleurstellen.

Na verloop van tijd verdwijnt verschil met controlegroep

Naast het gebrek aan verbetering op het gebied van objectieve uitkomsten is er een extra argument dat dit standpunt ondersteunt: gegevens van opvolging op lange termijn. Men zou verwachten dat de responsbias groter is meteen na beëindiging van de behandeling dan vele maanden daarna. Een manier om na te gaan of GET of CGT tot echte gezondheidsverbeteringen leidt, is dus om na te gaan of mensen zich maanden na het einde van het onderzoek nog steeds beter voelen.

In GET- en CGT-studies is er een tendens dat het verschil met de controlegroep na verloop van tijd verdwijnt. Een goed voorbeeld is de FINE-studie, waarbij patiënten in de interventiegroep direct na afloop van de behandeling een gunstig effect rapporteerden, maar een jaar later niet meer. Op dat moment deed de controlegroep het net zo goed.

Iets soortgelijks gebeurde in de PACE-studie. De GET- en CGT-groep meldde verbeteringen direct na beëindiging van de behandeling en een half jaar later (mogelijk omdat zij tussendoor “boostersessies” kregen). Die resultaten werden aangeprezen in krantenartikels met koppen als “Heb je ME? Ga naar buiten en doe aan lichaamsbeweging, zeggen wetenschappers” of “ME-patiënten moeten naar buiten en aan lichaamsbeweging doen voor de beste hoop op herstel, vindt studie”.  Maar toen een paar jaar later de resultaten over de langetermijnopvolging werden gepubliceerd, deden de noch de GET- noch de CGT-groep het beter dan de controlegroep. Of je nu wekenlang een intensieve behandeling met GET of CGT kreeg of niet, het leek geen verschil meer te maken.

Vorige maand werden de eindresultaten van GETSET gepubliceerd. In deze proef werd gekeken naar de doeltreffendheid van een zelfhulpgids voor graduele oefentherapie. De gegevens vertellen een bekend verhaal. Onmiddellijk na afloop van de behandeling meldden de patiënten in de oefengroep minder vermoeidheid en een beter lichamelijk functioneren dan de controlegroep. De resultaten werden in The Lancet gerapporteerd als een bemoedigend succes. Maar nu zijn de opvolgingsresultaten vrijgegeven en opnieuw was er geen significant verschil meer tussen beide groepen.

Een ander goed voorbeeld is een studie  die FITNET heet. Er werd gekeken naar online CGT voor adolescenten met ME/cvs. Toen de eerste resultaten in 2012 in The Lancet werden gepubliceerd, leek het een groot succes. 63 procent van de deelnemers in de online CGT-groep zou hersteld zijn, vergeleken met slechts 8 procent in de controlegroep! Bij opvolging op lange termijn waren er echter geen statistisch significante verschillen meer: gebruikelijke zorg leidde tot vergelijkbare herstelpercentages als online CGT.

Dan is er de Qure-studie. Deze studie testte de effectiviteit van CGT voor patiënten met het Q-koortsvermoeidheidssyndroom. Aanvankelijk werd een significant verschil in vermoeidheidsscores aangetoond tussen de CGT- en de placebogroep. Een jaar later waren de verbeteringen van de CGT-groep echter verdwenen. De patiënten die CGT kregen, kregen een terugval en de placebogroep presteerde even goed bij de opvolging op lange termijn.

Het twijfelachtige, het slechte en het niet-gerapporteerde

Dit waren de grootste en meest recente trials van GET en CGT. Er zijn oudere en kleinere studies die significante voordelen melden bij langetermijnopvolging (voorbeelden hier, hier, en hier), maar de resultaten zijn twijfelachtig en werden gepubliceerd zonder een openbaar studieprotocol dat aangaf hoe de analyses zouden worden uitgevoerd. Dit maakt de bevindingen moeilijk te interpreteren omdat ze beïnvloed kunnen zijn door publicatiebias, p-hacking [de neiging om patronen in gegevens te ontdekken die statistisch significant lijken, terwijl er feitelijk geen effect is, n.v.d.r.], of andere methodologische fouten.

Dan waren er ook nog GET- en CGT-studies waarvan de opvolgingsbevindingen nooit werden gepubliceerd, maar waarvoor we enige aanwijzingen hebben dat ze bestonden en dat de resultaten niet al te positief waren. In een artikel uit 1999 bijvoorbeeld becommentarieerde Fred Friedberg een CGT-studie van de Universiteit van Oxford met de opmerking dat “de verbeteringen in het resultaat 17 maanden na het beëindigen van de behandeling beginnen af te nemen (Michael Sharpe, persoonlijke mededeling, 12 oktober 1998)”.

Een ander groot onderzoek naar CGT werd uitgevoerd door het Nederlandse onderzoeksteam van Gijs Bleijenberg. Twee mensen merkten op dat de opvolgingsresultaten van deze trial teleurstellend waren en in tegenspraak waren met de bevindingen na de behandeling. In een brief uit 2001 aan The Lancet bekritiseerde Kenneth M Lassen het feit dat deze opvolgingsresultaten niet werden gepubliceerd. Hij schreef:

“Ik vind het gebrek aan volledige openheid verontrustend. Op de AACFS werd een vraag gesteld over de duur van het voordeel van CGT. De presentator verklaarde dat de niet-behandelde groep en de CGT-groep 3 jaar na de behandeling niet significant verschilden.”

Evenzo merkte Elke Van Hoof in 2004 over diezelfde trial op dat er een “melding was van een van de co-onderzoekers dat de effecten van CGT na 3 jaar niet meer aanwezig waren (Bleijenberg G, communication, Fifth International Research, Clinical and Patient Conference).”

Tot slot is er nog een derde groep studies die triomfantelijk hebben beweerd dat behandeleffecten “behouden” waren bij opvolging op lange termijn, maar zonder het resultaat te vergelijken met een controlegroep (voorbeeld hier en hier). Dat is niet erg verhelderend omdat in de meeste trials die wel een controlegroep hadden, de behandelingsvoordelen ook “gehandhaafd” bleven maar de controlegroep het net zo goed deed.

Conclusie

Het lijkt erop dat een gebrek aan behandelingseffect bij opvolging op lange termijn een tamelijk consistente bevinding is in studies over GET en CGT voor mensen met ME/cvs. Dit staat in contrast met de zelfgerapporteerde verbeteringen kort na het beëindigen van de behandeling.

Er zijn veel mogelijke verklaringen voor dit patroon, zoals verlies van statistische kracht of extra behandeling ontvangen na het beëindigen van de randomisatie. De huidige gegevens ondersteunen deze verklaringen echter niet. Grote studies zoals FINE, PACE en GETSET hadden nog steeds een substantiële steekproefgrootte bij opvolging en de verschillen tussen de groepen werden vrij klein. Bij de opvolging op lange termijn van GETSET bijvoorbeeld, waren ze bijna identiek. Dit suggereert dat gebrek aan statistische kracht niet de voornaamste reden was waarom de groepen niet langer significant verschilden.

Vervolgens is het mogelijk dat patiënten in de controlegroep na het eindpunt van de studie aanvullende therapie kregen en dat dit verklaart waarom zij verbeterden en niet langer verschilden van de interventiegroep. In de GETSET-studie kregen de meeste deelnemers bijkomende behandeling na het eindpunt van de studie, maar er was geen significant verschil in het aantal deelnemers dat bijkomende therapiesessies kreeg tussen de interventie- en de controlegroep. De auteurs concludeerden dat “er geen bewijs is dat de waargenomen verbeteringen in de groep die gebruikelijke zorg kreeg, te wijten waren aan het feit dat zij na afloop van de studie meer therapie kregen dan de zelfhulp-GET-groep”. Evenzo werd in de PACE-studie weinig bewijs gevonden dat verbeteringen in de controlegroep na het eindpunt van de studie te danken waren aan extra therapie. In de heranalyse van de gegevens van de PACE-studie door Wilshire e.a. werd hier nader naar gekeken en werd geconcludeerd dat “het verdwijnen van de verschillen tussen de groepen bij de opvolging op lange termijn niet kan worden toegeschreven aan de effecten van aanvullende therapie na de studie”.

Een meer voor de hand liggende verklaring is dat GET en CGT gewoon niet werken en dat verbeteringen die aan het eind van de behandeling worden gerapporteerd, eerder een responsbias weerspiegelen dan echte verbeteringen in de gezondheid. Dus ook de opvolgingsresultaten maken het de voorstanders van GET en CGT moeilijk om te blijven beweren dat deze behandelingen effectief zijn. Niet alleen moeten zij uitleggen waarom patiëntenenquêtes en objectieve uitkomsten aangeven dat GET en CGT niet werken, zij moeten ook met een plausibele verklaring komen voor het gebrek aan verbeteringen bij opvolging op lange termijn.

© ME/CFS Skeptic, 27 mei 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Geef een antwoord

Zijbalk

Volg ons
<< jun 2021 >>
mdwdvzz
31 1 2 3 4 5 6
7 8 9 10 11 12 13
14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27
28 29 30 1 2 3 4
Geen Evenementen
Recente Links