NIH, maandag 17 oktober 2016
Voordien onverklaarde symptomen blijken in verband te staan met meerdere kopieën van een enkel gen.
Wetenschappers aan de National Institutes of Health hebben een genetische verklaring geïdentificeerd voor een syndroom dat gekenmerkt wordt door vele frustrerende en moeilijk te behandelen symptomen, waaronder duizeligheid en lichthoofdigheid, blozen en jeuk, gastro-intestinale klachten, chronische pijn en bot- en gewrichtsklachten. Sommige mensen die deze verschillende symptomen ervaren, hebben verhoogde waarden van tryptase – een proteïne in het bloed dat vaak in verband staat met met allergische reacties. Meerdere kopieën van het alfa-tryptasegen sturen deze tryptaseverhogingen aan en het zou kunnen dat ze bijdragen aan de symptomen, volgens een nieuwe studie geleid door onderzoekers aan het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) van NIH.
NIH Scientists Uncover Genetic Explanation for Frustrating Syndrome
Andere studies wezen erop dat vier tot zes procent van de algemene bevolking hoge tryptasewaarden heeft. Hoewel niet al deze mensen symptomen ervaren, zijn er veel die ze wel hebben, wat de mogelijkheid verhoogt dat deze vrij courante eigenschap in sommige gevallen de drijvende factor is achter de symptomen, hoewel de manier waarop onduidelijk blijft.
“Dit werk suggereert dat meerdere kopieën van het alfa-tryptasegen mogelijk aan de grondslag liggen van gezondheidsklachten die een aanzienlijk aantal mensen treffen”, zei NIAID-directeur Dr. Anthony S. Fauci. “Een genetische oorzaak vaststellen voor hoge tryptasewaarden opent een deur naar het ontwikkelen van strategieën voor diagnose en behandeling van mensen die deze genetische verandering in zich dragen.”
Voordien hadden NIAID-onderzoekers gezien dat een combinatie van chronische en soms invaliderende symptomen zoals netelroos, prikkelbaredarmsyndroom en overmatig flexibele gewrichten in sommige families zit en geassocieerd is met hoge tryptasewaarden. Vele getroffen familieleden met hoge tryptasewaarden meldden ook symptomen die overeenkomen met aandoeningen van het autonome zenuwstelsel (dysautonomie), zoals posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), dat gekenmerkt wordt door duizeligheid, flauwtes en een verhoogde hartslag als men rechtop staat.
In de huidige studie, die op 17 oktober online verschijnt in Nature Genetics, beschrijven de wetenschappers hoe ze een genetische oorzaak identificeerden van hoge tryptasewaarden door zwaar getroffen families te onderzoeken. Eerste analyses wezen de onderzoekers in de richting van het alfa-tryptasegen, en ze ontwierpen een nieuwe labotest om het aantal kopieën van het alfa-tryptasegen te detecteren. Analyse van 96 getroffen en 41 niet-getroffen leden van 35 families bevestigde dat alle getroffen familieleden meerdere kopieën van het alfa-tryptasegen overgeërfd hadden. Uit laboratoriumexperimenten bleek dat de bijkomende kopieën leidden tot verhoogde productie en afscheiding van alfa-tryptaseproteïne uit immuuncellen.
Bovendien ontdekten de wetenschappers dat extra genkopieën geassocieerd waren met ernstigere gevolgen. Familieleden met drie kopieën van het alfa-tryptasegen hadden hogere tryptasewaarden en meldden meer symptomen dan zij die slechts twee kopieën hadden.
“Deze families leefden al jaren zonder medische diagnose, en velen hadden gehoord dat sommigen van hun symptomen ‘tussen hun oren’ zaten. Deze resultaten bieden niet enkel een genetische verklaring voor de symptomencombinatie die deze patiënten ervaren, maar wijzen ook in de richting van een mogelijke oplossing”, zei Dr. Joshua Milner, hoofd van de Genetics and Pathogenesis of Allergy Section in het Laboratory of Allergic Diseases van NIAID, en de senior auteur van de studie. “Als we een manier kunnen bedenken om alfa-tryptase te blokkeren, dan zullen we misschien sommige of alle symptomen kunnen verzachten die in verband staan met verhoogde tryptasewaarden.”
Daarna onderzochten de onderzoekers deze genetische verandering bij de algemene bevolking. Ze beoordeelden een groep NIH-patiënten die hun DNA hadden laten sequencen om andere redenen dan tryptase, en ook een groep gezonde, ongerelateerde vrijwilligers van de ClinSeq-studie – 172 mensen in totaal. Tot grote verrassing van de wetenschappers hadden alle mensen met hoge tryptasewaarden in het bloed ook duplicaties van het alfa-tryptasegen. Vele mensen met het duplicaatgen meldden dat ze symptomen hadden die leken op de symptomen gezien in de oorspronkelijk groep van zwaar getroffen families, zoals prikkelbaredarmsyndroom, netelroos en jeuk.
“De families die we aanvankelijk bestudeerden, waren misschien de zwaarst getroffen op een spectrum van ziekte, terwijl sommige mensen met duplicaties van het alfa-tryptasegen weinig of slechts milde symptomen ervaren”, zei Dr. Jonathan Lyons, een assistent klinisch onderzoek in het Laboratory of Allergic Diseases van NIAID en de eerste auteur van de paper. “Bovendien is het belangrijk op te merken dat vele mensen met normale tryptasewaarden ook lijden aan deze problemen. We hopen dat onze studie een deur opent naar toekomstig werk dat ook de oorzaak van deze symptomen verklaart.”
Hoewel er meer onderzoek nodig is om te begrijpen hoe verhoogde tryptase bijdraagt aan deze constellatie van symptomen, maakt deze studie mee de weg vrij voor toekomstige vooruitgang in diagnose en behandeling. Zo zou verdere ontwikkeling van de labotest om kopieën van het alfa-tryptasegen op te sporen uiteindelijk kunnen leiden tot een diagnostische test die klinisch gebruikt kan worden om vast te stellen wie deze genetische verandering heeft. De wetenschappers zijn ook van plan om strategieën te ontwikkelen om alfa-tryptase te blokkeren, wat mogelijk verlichting kan bieden voor de gezondheidsproblemen die geassocieerd zijn met extra kopieën van dit gen.
In de tussentijd kunnen mensen die vermoeden dat ze dit syndroom hebben, best samenwerken met hun dokters om hun symptomen aan te pakken, zei Dr. Milner.
De studie werd ondersteund door NIAID en het National Human Genome Research Institute, beiden afdelingen van NIH. Bijkomende subsidie kwam van contractnummer HHSN261200800001E uit het National Cancer Institute van NIH; beursnummer HL024136 van het National Heart, Lung and Blood Institute van NIH; en ARTrust/The Mastocytosis Society.
NIAID leidt en ondersteunt onderzoek – bij NIH, doorheen de Verenigde Staten, en wereldwijd – om de oorzaken te bestuderen van infectieuze en immuungemedieerde ziektes, en om betere manieren te ontwikkelen voor preventie, diagnose en behandeling van deze ziektes. Nieuwsberichten, informatiebladen en ander aan NIAID-gerelateerd materiaal zijn verkrijgbaar op de website van NIAID.
Over de National Institutes of Health (NIH): NIH, het agentschap voor medisch onderzoek van de [Amerikaanse] natie, bevat 27 Instituten en Centra en is een onderdeel van het Amerikaanse Department of Health and Human Services. NIH is het belangrijkste federale agentschap dat fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek leidt en ondersteunt, en dat de oorzaken, behandelingen en genezingswijzen onderzoekt voor zowel courante als zeldzame ziektes. Meer informatie voer NIH en zijn programma’s vindt u op www.nih.gov.
NIH…Turning Discovery Into Health®
Referentie
JJ Lyons et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.3696 (2016).
© NIAID. Vertaling ME-gids.
NIAID is niet verantwoordelijk voor eventuele fouten die zich kunnen voorgedaan hebben tijdens de vertaling.
Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number
Jonathan J Lyons, Xiaomin Yu, Jason D Hughes, Quang T Le, Ali Jamil, Yun Bai, Nancy Ho, Ming Zhao, Yihui Liu, Michael P O’Connell, Neil N Trivedi, Celeste Nelson, Thomas DiMaggio, Nina Jones, Helen Matthews, Katie L Lewis, Andrew J Oler, Ryan J Carlson, Peter D Arkwright, Celine Hong, Sherene Agama, Todd M Wilson, Sofie Tucker, Yu Zhang, Joshua J McElwee, Maryland Pao, Sarah C Glover, Marc E Rothenberg, Robert J Hohman, Kelly D Stone, George H Caughey, Theo Heller, Dean D Metcalfe, Leslie G Biesecker, Lawrence B Schwartz & Joshua D Milner
Nature Genetics (2016) | doi:10.1038/ng.3696
Received 26 July 2016 | Accepted 16 September 2016 | Published online 17 October 2016
Elevated basal serum tryptase levels are present in 4–6% of the general population, but the cause and relevance of such increases are unknown 1 , 2. Previously, we described subjects with dominantly inherited elevated basal serum tryptase levels associated with multisystem complaints including cutaneous flushing and pruritus, dysautonomia, functional gastrointestinal symptoms, chronic pain, and connective tissue abnormalities, including joint hypermobility. Here we report the identification of germline duplications and triplications in the TPSAB1 gene encoding α-tryptase that segregate with inherited increases in basal serum tryptase levels in 35 families presenting with associated multisystem complaints. Individuals harboring alleles encoding three copies of α-tryptase had higher basal serum levels of tryptase and were more symptomatic than those with alleles encoding two copies, suggesting a gene-dose effect. Further, we found in two additional cohorts (172 individuals) that elevated basal serum tryptase levels were exclusively associated with duplication of α-tryptase–encoding sequence in TPSAB1, and affected individuals reported symptom complexes seen in our initial familial cohort. Thus, our findings link duplications in TPSAB1 with irritable bowel syndrome, cutaneous complaints, connective tissue abnormalities, and dysautonomia.
Hoe citeren?
JJ Lyons et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.3696 (2016).
[HTML]
© Lyons et al., 2016
NIH: Genetische verklaring ontdekt met links naar ME/CVS-symptomen
Solve ME/CFS Initiative, woensdag 19 oktober 2016
Verband ontdekt tussen voordien onverklaarde symptomen en meerdere kopieën van een enkelvoudig gen.
Groot nieuws van de National Institutes of Health (NIH): wetenschappers aan het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) identificeerden een mogelijke genetische abnormaliteit die in verband staat met velen van de symptomen van Myalgische Encefalomyelitis (ME), ook vaak (ten onrechte, n.v.d.r.) bekend als chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS).
Tryptase, een proteïne in het bloed, staat vaak in verband met allergische reacties en sommige patiënten met ME-achtige symptomen hebben een verhoogde waarde aan tryptase in hun bloed. Deze verhoogde waarden worden mogelijk veroorzaakt door meerdere kopieën van het alfa-tryptasegen. Wat opvalt voor patiënten met ME is dat patiënten en familieleden met posturaal ortostathisch tachycardiesyndroom (POTS) ook hoge tryptasewaarden hadden.
De studie werd gepubliceerd in Nature Genetics. Lees de volledige publicatie op: http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3696.html
Commentaar Dysautonomia International
Dysautonomia International. Vertaling door ME-gids
FANTASTISCH ONDERZOEKSNIEUWS! NIH-onderzoekers hebben een gen geïdentificeerd dat in verband lijkt te staan met POTS/dysautonomie, mestceldisfunctie en Ehlers-Danlossyndroom! Ze ontdekten dat dragers van twee of drie kopieën van het alfa-tryptasegen (in plaats van de normale enkelvoudige kopie) geassocieerd is met verhoogde tryptase en ernstigere symptomen. Een belangrijke opmerking: het NIH-team heeft niet kunnen achterhalen welk percentage van de populatie met POTS, MCAS of EDS dit genetisch probleem heeft, of welke andere factoren meespelen, aangezien we weten dat heel wat mensen met deze aandoeningen relatief gezond waren en dan plots ziek werden. De identificatie van dit gen zal leiden tot bijkomend onderzoek, waarschijnlijk een project dat een grotere groep patiënten zal screenen.
Wij zijn dit onderzoeksartikel aan het bekijken samen met de leden van onze Medische Adviesraad en Dr. Milner, en zullen binnenkort bijkomende patiëntvriendelijke toelichting voorzien op dit erg ingewikkelde onderzoek. […]
Het artikel verscheen d.d. 17 oktober 2016 in Nature Genetics.
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3696.html
Dr. Josh Milner gaf een lezing over deze studie in juli, op onze jaarlijkse conferentie. Je kan die hier bekijken voor extra informatie.
Reacties
Dysautonomia Clinic (Dr. Blitstheyn)
Uit onze ervaring blijkt dat slechts een klein percentage van onze patiënten verhoogde tryptasewaarden in het serum hebben – de meeste patiënten met MCAS, zelfs met ernstige symptomen, hebben tryptasewaarden binnen het normale bereik. Toch is dit een spannend onderzoeksveld dat zeker en vast zal leiden tot een beter begrip van alle patiënten met MCAS.
Dysautonomia International
Het is algemeen geweten dat bloed- en urinestesten niet de meest precieze meter zijn voor mestcelmarkers. Dr. Goodman aan de Mayo Clinic vertelde ons dat hij behandelt op basis van symptomen. Als iemand reageert op H1- en H2-blokkers, dan hebben ze waarschijnlijk een mestcelprobleem. Hij had hier een oude onderzoeksposter over van de American Academy of Neurology, waarop stond dat minstens één marker van MCAS gevonden werd in een bepaald percentage van patiënten (hoeveel precies, dat weten we op dit moment even niet meer). Iets van 20%? We zullen het bij hem navragen.
Lees ook: http://www.dysautonomiainternational.org/blog/wordpress/a-tale-of-two-syndromes-pots-and-mcas/
De geschiedenis van twee syndromen – POTS en MCAS.
Dr. Andrew White voor Dysautonomia International, 17 februari 2015. Vertaald door ME-gids.
Dokters en patiënten schijnen steeds meer te gaan beseffen dat sommige patiënten met posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) ook mestcelactiveringssyndroom (MCAS) hebben. Het is op dit moment onduidelijk wat het verband is tussen POTS en MCAS en hoe courant deze overlapping is. Dit is een extreem ingewikkeld kruispunt van twee niet goed begrepen ziektes, dus er zijn op dit moment meer vragen dan antwoorden.
Ik veronderstel dat als je deze blog leest, je begrijpt wat POTS is, maar misschien is het beeld van mestcellen wat minder bekend. De afgelopen eeuw werden mestcellen vooral gezien in de context van allergieën. Het zijn de cellen die centraal staan in onmiddellijke allergische reacties op bijvoorbeeld pinda’s of bijensteken. Ze scheiden histamine af en leiden tot het vormen van netelroos of jeukende uitslag. Niet lang geleden ontdekten onderzoekers dat mestcellen een belangrijke rol spelen in wondgenezing, in de regulering van het immuunsysteem en in onze gezondheid in het algemeen. Over deze rollen weten we nog niet zo veel.
Mestcellen zijn aanwezig in bijna heel ons lichaam. Ze kunnen ook gekoppeld zijn aan neuronen (zenuwcellen), zoals bijvoorbeeld autonome zenuwvezels. Mestcellen scheiden tot wel 200 verschillende chemische stoffen af in reactie op verschillende stimuli. Dokters zien mestcelafscheiding vaak als een fenomeen van “alles of niks”. Bijvoorbeeld: OF uit de mestcel komen grote hoeveelheden histamine, prostaglandinen en leukotriënen vrij op het moment van een allergische reactie OF de mestcel blijft rustig en doet niks. Maar dit klopt waarschijnlijk niet, aangezien mestcellen constant in dialoog staan met de omgeving: ze voelen, ze reageren. En bij sommige mensen werkt dit proces misschien niet op de juiste manier.
Als mestcellen bij mensen symptomen en problemen veroorzaken, leidt dit in het algemeen tot aanvallen van buikpijn, krampen, diarree, blozen, jeuk, piepende ademhaling, hoesten, lichthoofdigheid en mogelijk problemen met “hersenmist” of andere geheugenproblemen. Velen van deze symptomen kunnen aanwezig zijn in andere ziektes die niks te maken hebben met mestcellen. Maar er lijkt een subgroep te zijn van patiënten met POTS die een combinatie van deze symptomen hebben en waarbij uit labotests blijkt dat ze een mestcelprobleem hebben.
Welke test kunnen we nu uitvoeren om te weten te komen of de mestcellen zich misdragen? De eerste test die men meestal uitvoert, is een bloedtest om tryptase te meten. Tryptase is een proteïne afkomstig uit mestcellen en het is meestal verhoogd onder twee omstandigheden. De eerste komt voor na een ernstige allergische reactie (anafylaxis) en de tweede gebeurt als je te veel mestcellen in je lichaam hebt (mastocytose). Als je tryptasewaarden beduidend verhoogd zijn, zou het kunnen dat je dokter het advies geeft om een beenmergbiopsie te laten uitoeren, wat meestal kan uitsluiten of je al dan niet mastocytose hebt. Mastocytose kan een ernstige ziekte zijn, maar is niet hetzelfde als het probleem dat de meeste mensen met MCAS hebben. In mastocytose zijn er te veel mestcellen door een genetische mutatie die ervoor zorgt dat één cel begint te groeien en zich ongecontroleerd begint te delen. Patiënten met mastocytose en MCAS worden verschillend behandeld.
Bij de meeste mensen met POTS zijn de tryptasewaarden normaal – ze hebben geen mastocytose. Bij deze patiënten moeten we verder kijken naar andere factoren die wijzen op het abnormaal functioneren van hun mestcellen. Er zijn vele verschillende chemische stoffen die uit mestcellen komen en gemeten kunnen worden. Substanties zoals histamine, prostaglandinen en leukotriënen worden meestal gemeten via een 24-uurs urinestaal. Als de symptomen overeenkomen en bij de patiënt bewijs wordt gevonden dat hij te veel van een mestcelgerelateerde stof aanmaakt, zijn vele dokters bereid om hen de diagnose MCAS te geven en over te gaan tot behandeling.
Hoewel er verschillende diagnostische criteria gepubliceerd zijn, bestaat de strategie om tot diagnose te komen meestal uit de volgende drie dingen:
- Symptomen consistent met chronische/terugkerende mestcelafscheiding
- Laboratoriumbewijs van mestcelmediator (N-methylhistamine, prostaglandine D2 of 11-betaprostaglandine F2 alfa, leukotrieen E4 en anderen)
- Verbetering in symptomen bij gebruik van medicatie dat de verhoogde waarden van deze mediatoren blokkeren of behandelen
- a. Terugkerende buikpijn, diarree, blozen, jeuk, verstopte neus, hoesten, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, lichthoofdigheid (meestal is een combinatie van sommige van deze symptomen aanwezig)
Let op bij de labotests… velen van de beschikbare teststalen moeten in ijs verstuurd worden. Als de bloedstalen getrokken worden in een centrum waar men niet op de hoogte is van wat noodzakelijk is, kunnen de stalen een vals normale uitslag geven. De grootste kans op een abnormale test krijg je vlak na een opflakkering van symptomen. Het is dus geen slecht idee om te wachten met bloedafname tot je “een slechte dag” hebt. Er zijn verschillende waarden die getest kunnen worden om te helpen bij het vaststellen van mestcelactivering, maar geen daarvan zijn 100% nauwkeurig en moeten allemaal met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden.
Behandelingsmethoden zijn complex en geïndividualiseerd, en ik kan daar in deze blog niet verder over uitweiden. Als je er één ding van moet opsteken, dan is het wel dit: als je POTS hebt of een andere vorm van dysautonomie, en je hebt andere symptomen die “allergisch” lijken (zoals diegene die ik hierboven vermeld heb), dan zou het geen slecht idee zijn om je dokter te vragen om te testen op MCAS. Hoewel eender welke dokter de testen kan aanvragen, is een allergoloog of immunoloog het soort dokter dat waarschijnlijk het best op de hoogte is van tests voor MCAS.
Bijkomende Informatie
1. De presentatie, diagnose en behandeling van mestcelactiveringssyndroom .
2. Mestcelactiveringsziekte: een beknopte praktische gids voor diagnostiek en behandelingsopties.
3. Hyperadrenergisch posturaal tachycardiesyndroom in aandoeningen met mestcelactivering.
Dr. Andrew White is gecertificeerde arts interne geneeskunde en allergoloog-immunoloog. Zijn praktijk in de Scripps Clinic in San Diego (Californië) focust op immuundeficiënties en allergische aandoeningen, zoals MCAS en mastocytose. Zijn onderzoek spitst zich toe op ademhalingsziektes die verergeren door aspirine.
Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
