Cort Johnson, Health Rising, 18 juli 2019
“Het is het cellulair equivalent van chronische uitputting.” Paul Fischer
Een van de echt mooie dingen aan de EMERGE-Conferentie, waren de mooie, grote blokken tijd die ze gaven aan sommige van hun sprekers. Paul Fisher, een Australische specialist in neurodegeneratieve aandoeningen en de mitochondria, gebruikte die tijd in zijn voordeel: hij gaf een van de meest interessante presentaties over ME/cvs die ik in jaren heb gezien.
Paul Fisher wilde tien jaar geleden ME/CVS bestuderen… (© La Trobe University)
Fisher zei dat hij al meer dan tien jaar voor de deur van ME/cvs staat, en probeert binnen te komen. Pas onlangs kreeg hij zijn kans – en hij heeft er het beste van gemaakt. Mijn gok is dat er meer “Paul Fishers” zijn die gewoon staan te wachten op hun kans om gebruik te maken van Seahorse-machines , hersenscans, flowcytometers en massaspectometers, etc. om deze fascinerende en moeilijke ziekte te onderzoeken.
Fisher, die veel gepubliceerd heeft en goed gefinancierd is geweest voor onderzoek naar de ziekte van Parkinson door de Michael J. Fox Foundation, is zeker het soort onderzoeker dat we willen aantrekken. Zijn interesse is bemoedigend. Onderzoekers van zijn kaliber buigen zich niet over ziekten zonder goeie reden, zonder dat deze ziekten hun nieuwsgierigheid wekken. Waarom zou je je kostbare tijd gebruiken voor iets waarvan je denkt dat het nergens toe zal leiden?
Een kleine crisis – een kleine tirade
Dat brengt mijn onderhuids minderwaardigheidscomplex naar boven – het feit dat ik nog steeds wat geschokt ben als iemand zoals Fisher geïnteresseerd is in het bestuderen van deze ziekte. Ik denk dan: “Echt? Wij? Ben je zeker? Verwar je ons niet met iemand anders? Als ik in mijn arm knijp, verdwijn je dan weer?”
Ik gedraag me als iemand die al twintig jaar op regelmatige basis geslagen wordt. Geen zelfvertrouwen meer. Het is zielig. Decennia van magere financiering en verwaarlozing hebben hun sporen nagelaten.
Ik verklaar echter dat dit voorbij is voor mij. In plaats daarvan neem ik het standpunt in dat deze ziekte een enorme kans is die wacht op iedereen die slim genoeg en moedig genoeg is om ze aan te pakken.
Ik neem een standpunt in – onderzoekers zouden van de gelegenheid gebruik moeten maken om zo’n verwoestende en fascinerende ziekte te bestuderen.
ME/cvs-onderzoek zit vol met interessante bevindingen, maar dat is niet waarom ik vind dat de ziekte onderzoek verdient. De ziekte verdient onderzoek omdat ze mijn heerlijk atletische lichaam heeft kunnen reduceren tot een zielige schaduw van zichzelf. De ziekte verdient onderzoek omdat ze mijn ongelooflijk slimme en vindingrijke partner al 15 jaar lang weghoudt van de werkvloer! Al onze absoluut ongelooflijke verhalen tonen dit aan.
Deze ziekte is de sleutel tot zoveel meer. Het kan niet anders! Hoe kan deze ziekte géén immense kans in zich houden, als ze in staat is om gezonde, vitale mensen in de fleur van hun leven neer te maaien?
Wij zijn geen last. Wij hoeven geen medelijden. Nee! Wij bieden een enorme kans! Wij bieden een inkijk in enkele van de fundamentele processen die aan de basis liggen van gezondheid. Wij bieden onderzoekers de kans om echt nieuwe dingen te ontdekken – om voortrekkers te zijn. Laat die kans niet voorbijgaan! Deze kans krijg je niet elke dag!
Aan onderzoekers die ons links laten liggen: pech voor jou! De waarheid is dat we waarschijnlijk toch niks aan je hebben. Mensen die niet groot genoeg denken, mensen die proberen bij de massa te horen, mensen met als doel carrière bouwen uit onderzoek: blijf alsjeblieft weg! Je zal gewoon onze kostbare bronnen opgebruiken!
Vergeet niet wie wij zijn. Door de mazen van het net glippen, daar zijn we meesters in! We zijn toonbeelden van paradox! We blinken uit in net dát doen wat je niet verwacht. Als je dit soort zaken niet interessant vindt, dan kan je beter weggaan.
Als je echter wél geïnteresseerd bent in een ziekte die vereist dat je je geest verruimt, anders denkt, punten verbindt die voorheen nog niet verbonden waren, en mogelijkheden die nog niet eerder naar boven zijn gekomen, gelieve je dan in elk geval aan te melden. Je zal een gemeenschap vinden die je als geen ander zal steunen.
Vissen naar mitochondriale antwoorden bij ME/cvs (en ze vangen)
Merk op dat Fisher de mitochondriën buiten het plasma bestudeert – waar zich een soort remmende factor kan bevinden. Als iets in het bloed interfereert met mitochondriale productie – zoals Ron Davis en Øystein Fluge gesuggereerd hebben – zullen Fishers testen het niet oppikken.
Aan de andere kant is er een zuiverheid aan het feit dat Fisher alleen de mitochondriën onderzoekt. Geen invloeden van buitenaf toegestaan, dat wil zeggen, tenzij de mitochondriën in het experiment reeds beschadigd zijn door iets in het bloed, wat een mogelijkheid is.
Fisher vereeuwigde ME/cfs-lymfocyten zo dat hij ze in vitro kon kweken (in het labo) en ze opnieuw en opnieuw en opnieuw kon testen (d.w.z. martelen). Fisher heeft ME/cvs-mitochondriën zo vaak door de mangel gehaald dat je bijna medelijden met ze zou krijgen.
Het eerste wat Fisher wilde overbrengen, is dat mitochondriale ademhaling – het produceren van energie – ZEER complex is, met meerdere reactiepaden. Het meten van de mitochondriën hun vermogen om energie te produceren, is echter vrij eenvoudig. Aangezien ze op zuurstof werken, moet je gewoon de hoeveelheid zuurstof meten die ze verbruiken om te bepalen hoeveel energie ze produceren.
Je zou denken dat het produceren van energie een duidelijk proces is , of zou moeten zijn, of wel moet zijn. Je hebt tenslotte te maken met iets dat mogelijk zou kunnen “ontploffen”. (Kijk naar Tsjernobyl). Energieproductie is echter inherent vluchtig, en zoals elke vluchtige situatie is het een beetje moeilijk te beheersen.
Sommige van de elektronen die betrokken zijn in het energieproductieproces, lekken onvermijdelijk uit de mitochondriën, creëren reactieve zuurstofcomponenten (ROS), en proberen elke cel waarmee ze in contact komen, uit elkaar te scheuren. Energieproductie is essentieel, maar het is ook de grootste producent van vrije radicalen in ons lichaam.
Fisher was genadeloos in zijn inspanningen om de mitochondriën van de geïmmortaliseerde witte bloedcellen van ME/cvs-patiënten op elke mogelijke manier te martelen, euh, te testen. Hij remde elk mogelijk complex (er zijn er vijf van) van de krebscyclus; en hij beoordeelde hoe goed het ging met de glycolyse – het proces waarbij glucose omgezet wordt in ATP voor de mitochondriën.
Resultaten
Normaal
Zoals verwacht was de mitochondriale massa en het aantal mitochondriale genoomkopieën normaal: er was geen afname in het aantal of de massa van de mitochondriën in ME/cvs. De verrassing kwam van de bevindingen m.b.t. glycolyse – allemaal normaal! Glycolysesnelheid, glycolyseproductie, -capaciteit, -reserve – allemaal perfect in orde.
Dat staat natuurlijk haaks op de recente bevindingen en hypothese van Neil McGregor dat ME/cvs begint en eindigt met glycolyseproblemen. Ik vroeg McGregor wat er hier aan de hand was. Hij gelooft dat de verschillende resultaten verklaard zouden kunnen worden doordat Fisher geen plasma kon gebruiken (de Seahorse aanvaardt het niet).
Fisher vond ook dat de snelheid van ATP-synthese en –productie en ROS-productie binnen de normale grenzen lag. De cellen bleken normale hoeveelheden ATP te produceren en werden zoals verwacht, niet neergesabeld door reactieve zuurstofcomponenten of vrije radicalen.
Belangrijk mitochondriaal complex hard geraakt
Maar toen begonnen de resultaten een bekend deuntje te spelen.
Complex V uitgelicht – Elektronentransportketen in mitochondriën. Merk op dat dit het enige complex blijkt te zijn waar ATP daadwerkelijk wordt gemaakt.
ATP-productie was normaal, maar eenmaal Fisher de energieproductiesystemen onder druk begon te zetten, begonnen er vreemde dingen te gebeuren. Fisher vond dat met name Complex V – het laatste van de vijf complexen en misschien wel het belangrijkste – slecht reageerde. Complex V brengt protonen over via de binnenste mitochondriale membranen naar de mitochondriën. Dat proces, waarbij ATP-synthase betrokken is, geeft de energie vrij die gebruikt wordt om ATP-synthese aan te sturen.
Het complex zag er goed uit bij aanvang, maar wanneer het onder druk geplaatst werd, verloor het alle kracht, en leed het een productiedaling van 25% in vergelijking met gezonde mitochondriën.
Die daling zorgde ervoor dat vier andere complexen in actie kwamen. De mitochondriale membranen van de ME/cvs-patiënten raakten volgestouwd met extra kopieën van de mitochondriale complexen. Complex I – de belangrijkste producent van elektronengradiënten die elektronen verstrekt aan Complex V – haalde het onderste uit de kan in een poging om Complex V te voorzien van zoveel mogelijk elektronen. De protonpompen van ME/cvs-patiënten deden overuren om protonen massaal uit de mitochondriën te pompen om het membraanpotentiaal te verhogen en meer elektronen in de cel te krijgen. Enzymen die O2 verbruikten, werden ook opgekrikt.
De kern van de zaak
Met behulp van de Seahorse-machine martelde Paul Fisher, een bekend mitochondrieel expert, op alle mogelijke manieren de mitochondriën in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten.
Merk op dat Fisher (en elke andere onderzoeker die de Seahorse-machine gebruikt) de cellen uit het plasma moet halen – waar mogelijk een remmende factor aanwezig is – om ze te testen. Energieproductie in rust was normaal maar wanneer de cellen onder druk werden geplaatst, slaagden ze er niet in om te reageren.
De belangrijkste bevinding was een vermindering in activiteit van Complex V in de mitochondriën. Complex V is het laatste complex in de elektronentransportcyclus – het is er één van waaruit ATP wordt vrijgegeven.
Fisher vond ook bewijs dat de andere mitochondriale complexen en andere processen in de cel opgereguleerd waren in een poging om de verslechtering van Complex V te compenseren.
Glycolyse bleek normaal te zijn maar Fisher vond bewijs van een omschakeling van het verbranden van glucose voor brandstof naar het verbranden van vetzuren.
Fisher gelooft dat het antwoord op de mitochondriale problemen complex zal zijn en is begonnen met een zoektocht naar het mitochondriale kernprobleem.
Er zijn meer studies nodig, maar verschillende Seahorse-studies hebben aangetoond dat de mitochondriën in de immuuncellen van mensen met ME/cvs niet in staat zijn om adequaat te reageren op een stressor.
De NIH rapporteert dat een tekort aan Complex V een breed scala aan symptomen kan veroorzaken waaronder extreme vermoeidheid, lage spiertonus (hypotonie), verhoogde melkzuurgehaltes, snel ademhalen, cognitieve problemen, etc.
De door de Seahorse gedetecteerde opregulatie van Complex I werd gevalideerd toen een proteomica-analyse aantoonde dat er een enorme toename in Complex I-eiwitten had plaatsgevonden.
Het eindresultaat was dat de ME/cvs-mitochondriën harder werkten dan ooit. Ze waren in staat om de ATP-productie van de cellen terug normaal te krijgen – in rust – maar dat was niet genoeg om stressoren aan te kunnen. Fisher merkte slim op dat hij belangrijke aspecten van mitochondriale functie bij ME/cvs had ontdekt.
Het feit dat mitochondriale metingen over het algemeen significant correleerden met ziekte-ernst bij ME/cvs (d.w.z. slechter waren bij de patiënten die het ernstigst ziek waren) was bemoedigend.
Hoewel Fisher geen problemen vond met glycolyse, vond hij dat de naar energie snakkende cellen van ME/cvs-patiënten overgegaan waren van het afbreken van glucose naar het afbreken van ATP-rijke vetzuren om er zoveel mogelijk energie uit te persen. Deze omschakeling naar vetzuren – vergelijkbaar met wat McGregor gevonden had (maar McGregor breidde het uit naar eiwitten) – werd aangetoond door een toegenomen niveau van de zes enzymen die de vetzuren afbreken, evenals van de eiwitten die vetzuren in de cellen importeren.
Tien jaar geleden was Fishers intuïtie correct. De mitochondriën van ME/cvs-patiënten hebben problemen met het produceren van energie. Iets dat fout is gegaan in een mitochondriaal complex, gooit de rest van het complex in de war. Het goede nieuws is dat het probleem niet subtiel is: Fisher lijkt grote problemen te zien doorheen de mitochondriale reactiepaden.
Het slechte nieuws is hoe complex die mitochondriën zijn. Fisher denkt niet dat hij een enkele oorzaak zal vinden die zal reageren op een enkele, eenvoudige oplossing. Hij liet ook de mogelijkheid open dat de problemen met Complex V een gevolg zouden kunnen zijn van een ander, nog onbekend probleem.
Steeds meer mitochondriale resultaten
We hebben nog niet veel mitochondriale studies gehad, maar er komen steeds meer resultaten bij. De resultaten van Tomas uit 2018 hadden letterlijk kunnen komen uit Fishers presentatie. De Britse groep, die een Seahorse-machine gebruikt, vond dat de mitochondriën niet meer goed werkten wanneer ze onder druk geplaatst werden. Tate rapporteerde onlangs dat hij ook vergelijkbare resultaten zag in zijn cohort uit Nieuw- Zeeland.
“Maximale ademhaling werd bepaald als de belangrijkste parameter in de mitochondriale functie om te onderscheiden tussen PBMC’s van ME/CVS-patiënten en controles. De lagere maximale ademhaling in PBMC’s van ME/CVS-patiënten suggereert dat wanneer de cellen fysiologische stress ervaren, ze minder in staat zijn om hun ademhaling te verhogen om te compenseren voor de toename in druk en niet in staat zijn om aan de cellulaire energiebehoeften te voldoen.
We hebben meer en grotere studies nodig, maar drie studies die duizenden kilometers van elkaar verwijderd zijn en vergelijkbare resultaten bekomen met behulp van dezelfde machine, is een behoorlijk goed teken. Er moet opgemerkt worden dat Myhill ook mitochondriale disfunctie vond in elke geteste patiënt.
Een studie van Stanford uit 2016, die geen gebruik maakte van de Seahorse-machine, lijkt misschien een buitenbeetje, of misschien niet, maar ze vond verhoogde ATP-ademhaling – maar van niet-mitochondriale bronnen – en een vergroot mitochondriaal membraanoppervlak en een verhoogd aantal cristae bij ME/cvs, twee bevindingen die ook compensatiemechanismen kunnen zijn.
Bovendien toonde in 2012 een in silico model van ME/cvs aan hoe problemen met mitochondriaal functioneren een mogelijke verklaring zijn voor de postexertionele problemen en lange herstelperiodes. De auteurs suggereerden een aantal problemen, waaronder mitochondriale deleties, door Epstein-Barrvirus geïnduceerde veranderingen van mitochondriale gentranscriptie, pro-inflammatoire cytokines en verhoogde niveaus van oxidatieve stress, die zouden kunnen resulteren in een onvermogen om de energieniveaus te verhogen in ME/cvs.
Via de Ramsay-award van Solve ME/CFS Initiative en andere lopende studies die de energieproductie in immuuncellen meten, worden snel meer resultaten verwacht.
Ondertussen blijft Fisher actief op jacht. Zijn volgende stap – waarvan hij verklaarde dat hij die nu aan het nemen is – is om de dingen één per één te manipuleren, in een poging om het kernprobleem in de mitochondriën te identificeren. Zijn eerste paper over ME/cvs zou binnenkort gepubliceerd moeten worden.
© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
Lees ook
