Bron:

Michiel Tack

| 2481 x gelezen

In 1981 plaatste Wilbert E. Fordyce de conventionele wijsheid op zijn kop. In een van de meest invloedrijke bevindingen in het moderne pijnonderzoek, rapporteerde hij een negatieve correlatie tussen pijn en beweging [1]. Een vervolgstudie van Steven Linton bevestigde de resultaten. Hoewel patiënten dachten dat hun (lage rug-)pijn zou verergeren na een fietsproef, rapporteerden ze net het omgekeerde na de test [2]. Patiënten hadden een foutief beeld van hun ziekte, en dat leverde nieuwe therapeutische mogelijkheden op.

Al snel werd een innovatieve hypothese opgesteld; het vrees-vermijdingsmodel (fear-avoidance model) [3]. Hierbij gaat men er van uit dat sommige (chronische) pijnpatiënten hun lichamelijke sensaties ‘catastroferen’, d.w.z. erger voorstellen dan ze in werkelijkheid zijn. Dat leidt tot bezorgdheid, angst en het vermijden van activiteiten waarvan patiënten verkeerdelijk denken dat die hun toestand verslechteren [4]. Pijnpatiënten werden verondersteld te lijden aan kinesiofobie: een irrationele, verlammende angst voor beweging en activiteit, gestoeld op de overtuiging dat men hiermee de pijn doet verergeren of een letsel kan oplopen [5]. Zo’n vermijdingsgedrag resulteerde in een vicieuze cirkel van hopeloosheid, depressie en deconditionering, die verondersteld werd de chroniciteit van de symptomen te verklaren. Geïnspireerd door de behandeling van angstfobieën [6] stelde het model een graduele blootstelling aan bedreigende activiteiten voor. Cognitieve gedragstherapie werd gebruikt om ‘mythes over pijn’ [7] aan te pakken; foutieve ziekteovertuigingen die patiënten erop na hielden over de relatie tussen lichaamsbeweging en pijn.

Vervang pijn door vermoeidheid en je krijgt het biopsychosociaal model dat in de laatste dertig jaar aan myalgische encephalomyelitis/chronischevermoeidheidsyndroom (ME/CVS)-patiënten werd opgedrongen [8, 9]. Ondanks jarenlange kritiek is dit model slechts recentelijk in diskrediet geraakt. We weten nu dat ME/CVS-patiënten niet aan een irrationele bewegingsangst lijden, maar aan een “inspanningsintolerantieziekte” [10]. In plaats van catastrofale of somatische attributies, vertonen ME/CVS-patiënten “meerdere pathofysiologische afwijkingen die verschillende lichaamssystemen treffen”[11]. Maar net op het moment dat de ‘deconditioneringshypothese’ in verval is, staat er een nieuw pijnparadigma klaar om haar plaats in te nemen.

Centrale sensitisatie (CS) verwees oorspronkelijk naar een toegenomen prikkelbaarheid van het centrale zenuwstelsel als reactie op perifere weefselschade [12]. De invloed ervan bleef meestal beperkt tot de omgeving van het letsel, waar een verhoogde gevoeligheid voor druk en hitte werd waargenomen [13]. Sindsdien heeft het concept een aanzienlijke uitbreiding doorgemaakt. CS verwijst nu naar wijdverbreide, chronische pijn, onafhankelijk van identificeerbare letsels. De effecten die het veroorzaakt reiken verder dan het somatosensorische systeem en werden uitgebreid met sensitiviteit voor licht, geluid en chemische substanties [14]. De belangrijkste reden achter deze inflatie van de term was dat sommige onderzoekers dachten dat CS verschillende medisch onverklaarde syndromen kon ophelderen, vooral diegene die chronische pijn als overheersend symptoom hebben. In 2000 stelde Muhammad Yunus voor om deze aandoeningen te groeperen onder het label ‘centrale sensitiviteit-syndromen’ (CSS) ‘ [15]. Ook ME/CVS hoorde erbij [16].

Er zijn enkele geldige argumenten die deze hypothese ondersteunen. Allereerst komt de symptomatologie overeen met de theorie. Wijdverbreide pijn is vaak een ernstig invaliderend onderdeel van ME/CVS en veel patiënten vertonen een verhoogde gevoeligheid voor licht, geluid of chemische stoffen [17]. Sommige studies [18, 19] wijzen op een gegeneraliseerde hyperalgesie (een verhoogde gevoeligheid voor pijn) bij ME/CVS-patiënten die men niet terugvindt bij controlepersonen. En terwijl bij gezonde mensen de pijndrempel na het sporten stijgt, lijkt die bij ME/CVS-patiënten net te dalen (d.w.z. patiënten ervaren meer pijn na inspanning, terwijl ze net minder zouden moeten voelen) [20-22]. Deze bevindingen geven aan dat er mogelijk iets mis is met de pijnmodulatie in ME/CVS. Aangezien de theorie van centrale sensitisatie enkele gerichte therapeutische opties aanbiedt [23], is dit beslist een richting die toekomstig onderzoek moet verkennen.

Dat is echter iets anders dan het presenteren van centrale sensitisatie bij ME/CVS, als een bewezen feit. Er bestaan te veel studies die de CS-hypothese onderzochten maar negatieve resultaten opleverden, om deze stelling als accuraat te kunnen beschouwen. Verschillende van de methodes die onderzoekers gebruiken om de aanwezigheid van CS te evalueren (zoals ‘geconditioneerde pijnmodulatie’ of ‘temporele summatie’) hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd in ME/CVS [24-28]. Verhoogde waarden van substantie P, een neuropeptide betrokken bij de overdracht van pijnsignalen, werden gevonden in fibromyalgie (het ‘prototype’ van de centrale sensitiviteit-syndromen), maar niet in ME/CVS [29]. Stikstofoxide (NO), een andere stof die betrokken is bij neuronale excitatie, lag aan de basis van het onderzoek naar centrale sensitisatie in ME/CVS [30], maar is sindsdien een doodlopend spoor gebleken [31]. Deze negatieve resultaten hebben Muhammad Yunus ertoe gebracht om ME/CVS te verwijderen uit zijn theorie omtrent centrale sensitiviteit-syndromen (CSS). In zijn laatste update uit 2015 schreef hij:

“Ondanks het feit dat het chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) (systemische inspanningsintolerantieziekte) klinisch overlapt met andere leden van de CSS-familie, is er geen definitief bewijs voor CS bij deze ziekte (patiënten met pijn weggelaten). Daarom werd ze niet opgenomen.”

Ondanks een gebrek aan bewijs voor centrale sensitisatie bij ME/CVS, heeft men de theorie naar voren geschoven als onderbouwing voor gedragstherapieën geassocieerd met het vrees-vermijdingsmodel [33]. Klinische richtlijnen in Australië [34, 35], Denemarken [36], België [37] en de Verenigde Staten [38] verwijzen naar centrale sensitisatie om het gebruik van graduele oefentherapie (GOT) te promoten, met als argument dat dit het zenuwstelsel kan “desensibiliseren”.

Dit is een buitengewone claim om te maken, omdat hier eenvoudig geen wetenschappelijk bewijs voor bestaat [39]. Meer nog; de ziekten waar er het meeste bewijs is voor CS, zoals fibromyalgie en whiplash-gerelateerde aandoeningen, zijn ook de ziekten waar de meerwaarde van oefentherapie het onduidelijkst is. Ironisch genoeg “kan de aanwezigheid van centrale sensitisatie de effectiviteit van oefeninterventies verminderen” [40]. Een review over de behandeling van CS uit 2014 legt het als volgt uit:

“Sommige patiënten met CS-pijn, waaronder patiënten met chronische whiplash, het chronischevermoeidheidssyndroom en fibromyalgie, zijn niet in staat om endogene analgesie te activeren na inspanning. Er moet nog worden vastgesteld of lange termijn-oefentherapie, die deze disfunctionele endogene pijnstilling aanpakt, in staat is om CS te ‘behandelen’ bij deze patiënten.” [41]

Waarom wordt centrale sensitisatie dan gebruikt als onderbouwing voor GOT?

Het is geen geheim dat sommige onderzoekers hopen dat centrale sensitisatie het biopsychosociaal model bij ME/CVS nieuw leven in zal blazen. Nu zelfs de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) expliciet waarschuwen dat dit een “biologische ziekte is, geen psychologische stoornis” is een nieuw paradigma nodig, één die pathofysiologische afwijkingen combineert met het basisprincipe van het vrees-vermijdingsmodel: ‘patiënten vergissen zich over hun eigen aandoening’. Centrale sensitisatie beantwoordt vrij goed aan deze behoeften. Postexertionele malaise wordt dan niet langer gezien als een gevolg van deconditionering, maar als het resultaat van een gevoelig centraal zenuwstelsel dat patiënten sensitief maakt voor pijn en vermoeidheid. Omdat CS niet gerelateerd is aan daadwerkelijk letsel of weefselschade, wordt de pijn die het veroorzaakt beschouwd als onbetrouwbare informatie, signalen van het lichaam die men best negeert. Daarom is een tijdsafhankelijke vorm van graduele oefentherapie aangewezen [42]. Zoals een prominente Belgische onderzoeksgroep verklaarde:

“door de aanwezige centrale sensitisatie kan men niet langer vertrouwen op symptomen zoals pijn of vermoeidheid. Die zijn immers geen accurate weergave van wat zich in het lichaam van personen met fibromyalgie/CVS afspeelt.” [43]

In plaats van cognitieve gedragstherapie worden ‘educatiesessies over pijnfysiologie’ geadviseerd om graduele oefentherapie te begeleiden [44] en patiënten uit te leggen waarom ze best negeren wat hun lichaam hen vertelt. “Het innovatieve aan deze pijneducatie”, legt een paper uit, “is het gebruik van fysiologie (d.w.z. het mechanisme van centrale sensitisatie) om percepties en cognities te wijzigen. Dit maakt het ook geschikt voor CVS-gevallen die terughoudend zijn ten opzichte van het biopsychosociaal model.” [45]

Een andere reden tot bezorgdheid is de ‘central sensitization inventory (CSI)’ een vragenlijst die is opgemaakt om symptomen die verband houden met centrale sensitiviteit-syndromen te detecteren. Aangezien het vooral vage en vaak voorkomende symptomen oplijst zoals hoofdpijn, concentratieproblemen en een gebrek aan energie, zullen veel patiënten met een moeilijk te definiëren ziekte, hoger scoren dan de 40-puntengrens die dokters waarschuwt voor de aanwezigheid van CS. De auteurs van het CSI leggen uit wat er dan moet gebeuren:

“Voor patiënten die een breed scala aan comorbide symptomen binnen de CSS-familie melden, kan de arts ervoor kiezen om minder dure diagnostische tests uit te voeren en in plaats daarvan de behandeling af te stemmen op het managen van symptomen volgens het biopsychosociaal model en aangepast medicijnen.” [46]

Samengevat: ondanks een beperkte bewijslast, biedt centrale sensitisatie een hoopgevend model om de vreselijke pijn waaraan veel ME/CVS-patiënten lijden, te behandelen. Door deze hypothese te koppelen aan graduele oefentherapie – waarvoor overtuigend bewijs bestaat dat het ME/CVS-patiënten meer kwaad dan goed doet [47] – belemmeren onderzoekers de CS-theorie om haar potentieel te bereiken. Er is geen bewijs dat graduele oefentherapie het zenuwstelsel van ME/CVS-patiënten ‘desensibiliseert’ en men kan alleen maar hopen dat patiëntenorganisaties, onderzoekers en clinici over de hele wereld deze illusoire argumenten zullen doorzien.

Door Michiel Tack. 11 augustus 2018.

De auteur wil graag ScottTriGuy van het Science for ME-forum bedanken voor het nalezen en becommentariëren van dit artikel voor publicatie.

Opmerking: Dit is een Nederlandse vertaling. Gelieve bij het bekritiseren van de tekst de oorspronkelijke, Engelstalige versie te gebruiken.

Referenties:

[1] Fordyce W, McMahon R, Rainwater G, Jackins S, Questad K, Murphy T, et al. Pain complaint-exercise performance relationship in chronic pain. Pain. 1981; 10(3): 311-21.

[2]Linton SJ. The relationship between activity and chronic back pain. Pain. 1985; 21: 289-294.

[3] Lethem J, Slade PD, Troup JD, Bentley G. Outline of a Fear-Avoidance Model of exaggerated pain perception I. Behav Res Ther. 1983; 21(4): 401-8.

[4] Vlaeyen JW, Linton SJ. Fear-avoidance and its consequences in chronic musculoskeletal pain: a state of the art. Pain. 2000; 85(3): 317-32.

[5] Knapik A, Saulicz E, Gnat R. Kinesiophobia – Introducing a New Diagnostic Tool. J Hum Kinet. 2011; 28: 25–31.

[6] Philips HC. Avoidance behaviour and its role in sustaining chronic pain. Behav Res Ther. 1987; 25(4): 273-9.

[7] Malec J, Glasgow RE, Ely R et al. Coping with pain: a self-management approach. JSAS Catalog of selected documents in psychology 1977; 7: 113 (MS NO 1601). Cited in: Lauwerier E. Coping with chronic pain: problem solving and acceptance (Doctoral dissertation). Retrieved from: https://biblio.ugent.be/publication/4100366 

[8] Wessely S, David A, Butler S, Chalder T. Management of chronic (post-viral) fatigue syndrome. J R Coll Gen Pract. 1989; 39(318): 26-9.

[9] Vercoulen JH, Swanink CM, Galama JM, Fennis JF, Jongen PJ, Hommes OR, et al. The persistence of fatigue in chronic fatigue syndrome and multiple sclerosis: development of a model. J Psychosom Res. 1998; 45(6): 507-17.

[10] Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Washington, D.C.: The National Academies Press, 2015.

[11] https://www.cdc.gov/me-cfs/healthcare-providers/presentation-clinical-course/etiology-pathophysiology.html 

[12] Woolf CJ, Thompson SW, King AE. Prolonged primary afferent induced alterations in dorsal horn neurones, an intracellular analysis in vivo and in vitro. J Physiol (Paris). 1988-1989; 83(3): 255-66

[13] Hansson P. Translational aspects of central sensitization induced by primary afferent activity: what it is and what it is not. Pain. 2014; 155(10): 1932-4.

[14] Gracely RH, Schweinhardt P. Programmed symptoms: disparate effects united by purpose. Curr Rheumatol Rev. 2015; 11(2): 116-30.

[15] Yunus MB. Central sensitivity syndromes: a unified concept for fibromyalgia and other similar maladies. JIRA 2000; 8: 27-33.

[16] Yunus MB. Central sensitivity syndromes: a new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin Arthritis Rheum. 2008; 37(6): 339-52.

[17] Nijs J, Meeus M, Van Oosterwijck J, Ickmans K, Moorkens G, Hans G, De Clerck LS. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in chronic fatigue syndrome. Eur J Clin Invest. 2012; 42(2): 203-12.

[18] Meeus M, Nijs J, Huybrechts S, Truijen S. Evidence for generalized hyperalgesia in chronic fatigue syndrome: a case control study. Clin Rheumatol. 2010; 29(4): 393-8.

[19] Winger A, Gunnvald K, Wyller VB, Sulheim D, Fagermoen E, Småstuen MC, et al. Pain and pressure pain thresholds in adolescents with chronic fatigue syndrome and healthy controls: a cross-sectional study. BMJ Open 2014; 4(10): e005920.

[20] Whiteside A, Hansen S, Chaudhuri A. Exercise lowers pain threshold in chronic fatigue syndrome. Pain. 2004; 109(3): 497-9.

[21] Meeus M, Roussel NA, Truijen S, Nijs J. Reduced pressure pain thresholds in response to exercise in chronic fatigue syndrome but not in chronic low back pain: an experimental study. J Rehabil Med. 2010; 42(9): 884-90.

[22] Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, et al. Pain inhibition and postexertional malaise in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: an experimental study. J Intern Med. 2010; 268(3): 265-78.

[23] Nijs J, Malfliet A, Ickmans K, Baert I, Meeus M. Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opin Pharmacother. 2014; 15(12): 1671-83.

[24] Meeus M, Nijs J, Van de Wauwer N, Toeback L, Truijen S. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in chronic fatigue syndrome: an experimental study. Pain. 2008; 139(2): 439-48.

[25] Meeus M, Ickmans K, Struyf F, Hermans L, Van Noesel K, Oderkerk J, et al. Does acetaminophen activate endogenous pain inhibition in chronic fatigue syndrome/fibromyalgia and rheumatoid arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician. 2013; 16(2): E61-70.

[26] Ickmans K, Meeus M, De Kooning M, Lambrecht L, Pattyn N, Nijs J. Associations Between Cognitive Performance and Pain in Chronic Fatigue Syndrome: Comorbidity with Fibromyalgia Does Matter. Pain Physician. 2015; 18(5): E841-52.

[27] Collin SM, Nijs J, Meeus M, Polli A, Willekens B, Ickmans K. Endogenous Pain Facilitation Rather Than Inhibition Differs Between People with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis, and Controls: An Observational Study. Pain Physician. 2017; 20(4): E489-E497.

[28] Hermans L, Nijs J, Calders P, De Clerck L, Moorkens G, Hans G, et al. Influence of Morphine and Naloxone on Pain Modulation in Rheumatoid Arthritis, Chronic Fatigue Syndrome/Fibromyalgia, and Controls: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Cross-Over Study. Pain Pract. 2018; 18(4): 418-430.

[29] Evengard B, Nilsson CG, Lindh G, Lindquist L, Eneroth P, Fredrikson S, et al. Chronic fatigue syndrome differs from fibromyalgia. No evidence for elevated substance P levels in cerebrospinal fluid of patients with chronic fatigue syndrome. Pain. 1998; 78(2): 153-5.

[30] Nijs J, Van de Velde B, De Meirleir K. Pain in patients with chronic fatigue syndrome: does nitric oxide trigger central sensitisation? Med Hypotheses. 2005; 64(3): 558-62.

[31] Meeus M, Van Eupen I, Hondequin J, De Hauwere L, Kos D, Nijs J. Nitric oxide concentrations are normal and unrelated to activity level in chronic fatigue syndrome: a case-control study. In Vivo. 2010; 24(6): 865-9.

[32] Yunus MB. Editorial review: an update on central sensitivity syndromes and the issues of nosology and psychobiology. Curr Rheumatol Rev. 2015; 11(2): 70-85.

[33] De Cochrane review (Larun et al. 2017) schrijft bijvoorbeeld: “Er is ook bewijs gevonden voor centrale sensitisatie, dat bijdraagt aan de hyperresponsiviteit van het centrale zenuwstelsel op een verscheidenheid aan stimuli. De meest gerepliceerde bevinding bij CVS-patiënten is een verhoogd inspanningsgevoel tijdens het trainen, wat consistent is met dit model. Graduele oefentherapie kan dit extra gevoel van uitputting verminderen, mogelijk door centrale sensitisatie te reduceren.” Beschikbaar op: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003200.pub7/full 

[34] Sandler CX, Hamilton BA, Horsfield SL, Bennett BK, Vollmer-Conna U, Tzarimas C, et al. Outcomes and predictors of response from an optimised, multidisciplinary intervention for chronic fatigue states. Intern Med J. 2016; 46(12): 1421-29.

[35] http://www.virology.ws/2018/05/14/trial-by-error-australias-online-get-cbt-education-program/ 

[36] https://www.sst.dk/da/udgivelser/2018/~/media/1CE89F3206874263888BA4719419B844.ashx 

[37] https://www.me-gids.net/module-ME_CVS_docs-viewpub-tid-1-pid-1982.html 

[38] In 2012 schreven Nijs et al.: “het is verleidelijk om te speculeren dat lichaamsbeweging inderdaad het centrale zenuwstelsel kan desensibiliseren. Deze hypothese wordt echter (nog) niet onderbouwd door wetenschappelijk bewijs.” Beschikbaar op: http://www.painphysicianjournal.com/current/pdf?article=MTcxNw%3D%3D&journal=68 

[39] http://www.virology.ws/2018/08/06/trial-by-error-mayo-still-champions-get/ 

[40] Dit is een citaat overgenomen uit een artikel uit 2016 van Nijs et al. over de behandeling van pijn bij kanker. De auteurs stellen voor om te screenen op de aanwezigheid van centrale sensitisatie, omdat dit de effectiviteit van oefentherapie zou kunnen verminderen: “Een andere belangrijke overweging bij het voorschrijven van lichaamsbeweging is de aanwezigheid van tekenen van centrale sensitisatie. De aanwezigheid van centrale sensibilisatie kan de effectiviteit van inspanningsinterventies verminderen.” Nijs J, Leysen L, Pas R, Adriaenssens N, Meeus M, Hoelen W, et al. Treatment of pain following cancer: applying neuro-immunology in rehabilitation practice. Disabil Rehabil. 2018; 40(6): 714-721.

[41] Nijs J, Malfliet A, Ickmans K, Baert I, Meeus M. Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opin Pharmacother. 2014; 15(12): 1671-83.

[42] Deze paper (Nijs et al. 2014) legt het als volgt uit: “Waarom de voorkeur geven aan een tijdafhankelijke benadering (‘Voer de oefening gedurende 5 minuten uit, ongeacht de pijn’) boven een symptoomafhankelijke benadering (‘Stop de oefening als het pijn doet’)? Zoals hierboven aangegeven, impliceert CS dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwingssignalen’ kunnen produceren, zelfs als er geen echte weefselschade is. Een symptoom-contingent benadering versterkt mogelijk de hersenen bij het produceren van niet-specifieke waarschuwingssignalen zoals pijn, terwijl een tijd-contingente benadering, deze door de hersenen uitgestuurde pijnsignalen misschien kan deactiveren.” Beschikbaar op: https://www.researchgate.net/profile/Mira_Meeus2/publication/263129681_Treatment_of_central_sensitization_in_patients_with_%27unexplained%27_chronic_pain_An_update/links/53e492cf0cf25d674e94da8b/Treatment-of-central-sensitization-in-patients-with-unexplained-chronic-pain-An-update.pdf 

[43] Kos D, Nijs J, Meeus M, Salhi B. Chronische vermoeidheid: een praktische handleiding voor de revalidatie van kanker, MS, fibromyalgie en CVS. Leuven: Acco; 2012. P.157. De volledige paragraaf leest als volgt: “Vooral door de aanwezige centrale sensitisatie is een tijdcontingente aanpak aangewezen. Immers, door de aanwezige centrale sensitisatie kan men niet langer vertrouwen op symptomen zoals pijn of vermoeidheid. Die zijn immers geen accurate weergave van wat zich in het lichaam van personen met fibromyalgie/CVS afspeelt. Aan de andere kant mag dit geen alibi zijn om de ziekte(toestand) van de patiënten te negeren, en moet men andere methoden toepassen om de belastbaarheid van de patiënt te respecteren.”

[44] Dit werd reeds in 2011 opgemerkt door Tom Kindlon. Hij schreef toen: “Het lijkt twijfelachtig, en mogelijk zelfs onethisch om therapietrouw aan een dergelijke interventie als doel van een educatief programma voorop te stellen.” Beschikbaar op: https://www.archives-pmr.org/article/S0003-9993(11)00158-4/pdf 

[45] Nijs J, Crombez G, Meeus M, Knoop H, Damme SV, Cauwenbergh V, Bleijenberg G. Pain in patients with chronic fatigue syndrome: time for specific pain treatment? Pain Physician. 2012; 15(5): E677-86.

[46] Mayer TG, Neblett R, Cohen H, Howard KJ, Choi YH, Williams MJ, et al. The development and psychometric validation of the central sensitization inventory. Pain Pract. 2012; 12(4): 276-85.

[47] Kindlon T. Reporting of Harms Associated with Graded Exercise Therapy and Cognitive Behavioural Therapy in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Bulletin of the IACFS/ME. 2011; 19(2): 59-111. Beschikbaar op: http://iacfsme.org/PDFS/Reporting-of-Harms-Associated-with-GET-and-CBT-in.aspx 

Geef een antwoord

Zijbalk

Volg ons
ma
di
wo
do
vr
za
zo
m
d
w
d
v
z
z
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
Geen Evenementen
Recente Links
Loading