Cort Johnson, Health Rising, 31 mei 2018
Het tweede deel van een serie over de ME/cvs-conferentie in Montreal richt zich op het immuunsysteem.
Deel 1 van de ME/cvs-conferentie in Montreal: metabolisme en lichamelijke inspanning kan hier worden gelezen.
Dr. Nancy Klimas: van biomarkers tot modellering en klinische studies; het Golfoorlogsyndroom en ME/cvs
Jaren van werk beginnen hun vruchten af te werpen voor Dr. Klimas.
Jarenlang werken lijkt voor Dr. Klimas zijn vruchten af te werpen. Dat het haar lukte financiering voor het Golfoorlogsyndroom te krijgen, maakte dat ze haar modelleringsprotocollen kon uittesten. Het is opmerkelijk dat het Departement van Defensie 40 miljoen dollar per jaar neerlegt voor de veteranen die getroffen zijn tijdens de Golfoorlog van 27 jaar geleden, terwijl ME/cvs zo weinig krijgt. De veteranen verdienen het zonder twijfel en zelfs meer dan dat – veel levens zijn door de oorlog verwoest en ze hebben jaren moeten strijden om erkenning te krijgen. Het verschil tussen de manier waarop de overheid het Golfoorlogsyndroom en ME/cvs – een ziekte die veel meer mensen treft – heeft behandeld, is echter ontstellend. Het Departement van Defensie heeft het niet geweldig gedaan voor haar veteranen, maar het heeft hen veel beter behandeld dan wat de overheidsambtenaren voor ME/cvs en fibromyalgie hebben betekend.
Dr. Klimas merkte op dat hoe meer we kijken, hoe meer immuunafwijkingen er gevonden worden. Cytokines vertellen ons misschien niet wat ME/cvs veroorzaakt, maar ze kunnen ons zeker helpen geneesmiddelen te vinden om het te behandelen. Klimas vergelijkt de immuunhandtekening die ze bij ME/cvs vindt met die van andere ziekten, en onderzoekt dan wat er werkt voor die ziekten. Het goede nieuws is dat aan geneesmiddelen die invloed hebben op het immuunsysteem nu veel geld verdiend kan worden en dat er steeds meer van op de markt komen. Als ME/cvs in de kern een immuunstoornis is, of als het immuunsysteem een grote rol speelt – zoals velen denken – kunnen geneesmiddelen die ontwikkeld zijn voor andere ziekten, misschien helpen.
Dr. Klimas en haar onderzoekers beweren al jaren dat ME/cvs-patiënten vastzitten in een soort suboptimale, zichzelf in stand houdende homeostatische ruimte, dat wil zeggen dat hun systemen geherprogrammeerd zijn tot een nieuw normaal.
Dat idee lijkt niet zo verschillend van Naviauxs overtuiging dat mensen met ME/cvs vastzitten in een permanente Dauerstaat , of het rapport van Dr. Cheney dat zegt dat, terwijl hij patiënten richting gezondheid probeerde te duwen, iets hen terugtrok. Zowel Klimas als Naviaux zijn van mening dat een reeks gestructureerde stappen nodig zal zijn om het systeem terug te brengen naar ‘normaal’. Beiden geloven niet dat dat makkelijk is; Klimas zegt dat er echt “kracht” nodig zal zijn om het systeem weer gezond te maken.
Klimas kan het weten – ze brengt al een aantal jaren intensief in kaart hoe de systemen van ME/cvs-patiënten ontsporen tijdens lichamelijke inspanning. Ze heeft zo veel cytokines, neuropeptides etc. gemeten als mogelijk op 8 tijdpunten vóór, tijdens en na de inspanning bij 50 vrouwen met ME/cvs, 25 vrouwen met FM, 50 mannen met ME/cvs en 50 mannen met het Golfoorlogsyndroom.
Ze heeft een enorme hoeveelheid gegevens verzameld en die gegevens vertellen haar dat het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten op hol slaat in de eerste 15 minuten van de inspanning. Vier uur later komt de oxidatieve stress erbij en worden het autonome zenuwstelsel, het endocriene systeem en het metabolisme geraakt – maar het is het immuunsysteem dat alles in gang zet.
De grote verrassing is hoeveel ME/cvs verschilt van Golfoorlogziekte. Het metabolisme krijgt een flinke opdoffer bij ME/cvs – alles wordt stilgelegd – maar bij het Golfoorlogsyndroom worden alle reactiepaden juist opgedreven. Het zijn twee totaal verschillende ziekten die er van buitenaf precies hetzelfde uitzien.
Dr. Klimas en haar team hebben verfijnde modelleringstechnieken uitgevoerd op supercomputers om erachter te komen hoe we onze systemen weer gezond kunnen maken. Aanvankelijk kwamen ze in de problemen met vrouwen die, niet verwonderend, veel complexere systemen hebben dan mannen. Ze moesten een nieuw plan uitdokteren. Uiteindelijk slaagde het team van Dr. Klimas erin een virtuele klinische studie op te zetten voor het Golfoorlogsyndroom. Eerst verminderden ze de hersenontsteking met behulp van etanercept, en daarna brachten ze de HPA-as terug naar normaal met een glucocorticoïde receptorblokker, mifepriston.
Het werkte op de computer – hun virtuele patiënt met het Golfoorlogsyndroom werd weer gezond – maar de grote test was hun muizenmodel met het Golfoorlogsyndroom. Toen de combinatie van geneesmiddelen in staat was om de muis met het Golfoorlogsyndroom terug gezond te maken, wisten ze dat ze op het goeie spoor zaten. Op dit moment is een fase I-studie met open onderzoeksopzet over het Golfoorlogsyndroom aan de gang.
Haar team heeft supercomputers gebruikt om virtuele klinische studies tot stand te brengen.
Dr. Klimas merkte op dat de 30 miljoen dollar die het Departement van Defensie uittrekt voor het Golfoorlogsyndroom, een groot verschil heeft gemaakt voor het daadwerkelijk uittesten van de theorieën in tien klinische studies die aan de gang zijn. En dat voor een ziekte die minder mensen treft dan ME/cvs, maar die federale financiering voor klinische studies ontvangt. Dat is niet het geval voor ME/cvs – de federale financiering voor klinische studies is hier vrijwel geblokkeerd.
Onderzoekers kunnen een aanvraag indienen voor financiering van klinische studie bij het NINDS en bij andere instituten, maar ME/cvs maakt geen kans naast ziekten als Parkinson en Alzheimer. Het grote probleem is dat de programma-aankondiging [NINDS-stelsel voor financiering van specifieke studiethema’s, n.v.d.r.] voor ME/cvs – waarop de onderwerpen staan vermeld waarvoor onderzoekers een aanvraag kunnen indienen – hen niet toestaat om voorstellen voor klinische studies in te dienen.
De belofte die Dr. Koroshetz vorig jaar deed om die formulering ingebed te krijgen in de programma-aankondiging voor ME/cvs, heeft nog geen vruchten afgeworpen. Door deze formulering op te nemen in de programma-aankondiging voor ME/cvs, zou de financiering van klinische studies opengetrokken kunnen worden. Dat zou een grote stap vooruit zijn.
Dr. Klimas heeft geen muismodel voor ME/cvs, maar ze gebruikt wel dezelfde computermodellering als bij het Golfoorlogsyndroom. Het is duidelijk dat er op dit moment niemand is die meer begrijpt over wat er tijdens inspanning bij ME/cvs gebeurt, dan Dr. Klimas. Niemand is in staat geweest om bergen data over inspanning te vertalen naar virtuele klinische studies. Niemand heeft een gespreide benadering met twee geneesmiddelen voor ME/cvs voorgesteld, en niemand heeft waarschijnlijk een betere kans om PEM te stoppen dan zij. Dit is niet alleen nieuw voor ons, maar voor de medische sector in het algemeen. Laten we hopen dat het lukt.
De studie naar het Golfoorlogsyndroom is aan de gang en ze hoopt dat ze in het kielzog hiervan in een kleine studie later in het jaar de kans krijgt om PEM bij ME/cvs te stoppen. Financiering krijgen is natuurlijk van cruciaal belang.
ME/cvs heeft vrij plotseling diverse mogelijkheden voor geneesmiddelen/geneesmiddelenstudies: ze omvatten Cortene, de geneesmiddelencombinatie van Dr. Klimas, immunoadsorptie (zie hieronder), de Noorse studie met cyclofosfamide van Fluge en Mella, Ampligen, de geneesmiddelen-nutriëntencombinatie Synergy van Dr. Kaiser en, natuurlijk, Rituximab dat zeker nog in beeld is voor een subgroep van patiënten.
Carmen Scheibenbogen
Dr. Rowe noemde de bevindingen van Dr. Scheibenbogen aangaande antilichamen een van de meest opwindende uit ME/cvs-onderzoek in jaren.
Scheibenbogen is een belangrijke speler. Ze heeft de afgelopen drie jaar zes papers gepubliceerd over ME/cvs, is toonaangevend in de groep Euromene, heeft met farmaceutische bedrijven gesproken over geneesmiddelen en organiseert een vermoeidheidsconferentie in Duitsland om wat netwerking op gang te brengen.
Peter Rowe noemde haar recente paper over autoantilichamen een van de meest spannende recente ontwikkelingen in het onderzoeksgebied. Interessant genoeg kwam Scheibenbogen op het idee die studies te doen op basis van vergelijkbare recente bevindingen in POTS (posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom).
Scheibenbogen noemde enkele van de overeenkomsten tussen auto-immuunziekten en ME/cvs. Beiden treffen hoofdzakelijk vrouwen, beiden worden vaak getriggerd door een infectie en ze heeft veel auto-immuniteit gevonden binnen families waar ME/cvs voorkomt. Bovendien dringt het Epstein-Barrvirus, een veelvoorkomende trigger van ME/cvs, B-cellen binnen, die de belangrijkste drijvende kracht zijn achter auto-immuniteit. De problemen die ME/cvs- patiënten en anderen hebben om tegen een virus te vechten wanneer ze hier op latere leeftijd aan worden blootgesteld, geeft het immuunsysteem schijnbaar voldoende gelegenheid om een fout te maken zodat ze het eigen weefsel beginnen aan te vallen.
Bekijk een recente doorbraak in EBV-geassocieerde auto-immuniteit
Het auto-immuunvirus? Baanbrekende bevinding over EBV zou kunnen helpen om ME/CVS te verklaren
Cort Johnson, Simmaron Research, 30 april 2018 Als groot, complex en zeer vaak voorkomend virus is verantwoordelijk voor infectieuze mononucleose [ziekte van Pfeiffer of klierkoorts, n.v.d.r.] en lijkt bij te dragen aan talrijke auto-immuunstoornissen. “Ik ben coauteur geweest van bijna 500 papers. Deze paper is belangrijker dan alle andere samen.
Rituximab wordt gebruikt om auto-immuunziekten te behandelen. Het belangrijkste eindpunt van de studie met Rituximab bij ME/cvs mislukte, maar Scheibenbogen benadrukte dat we Rituximab helemaal niet moeten afschrijven. Ze gelooft, en zij kan het weten omdat ze de Rituximabpatiënten heeft bestudeerd, dat Rituximab effectief zal blijken te zijn in een subgroep van patiënten. Een doeltreffende behandeling voor een subgroep van ME/cvs- patiënten zou heel belangrijk zijn – in het bijzonder voor deze patiënten.
Scheibenbogen vond verhoogde niveaus van antilichamen in ongeveer 40 procent van de ME/cvs-patiënten, en de studie van Bergquist die eraan komt, had gelukkig gelijkaardige resultaten. Op dit moment lijkt het er in ieder geval op dat het 40%-cijfer solide is, maar de zoektocht naar antilichamen in ME/cvs is nog niet voorbij. Toen ik Scheibenbogen vroeg of er nog meer antilichamen betrokken zouden kunnen zijn, zei ze “ja, waarschijnlijk zullen er nog andere antilichamen van toepassing zijn”. Als dat zo is, kan dat 40%-cijfer nog stijgen. Scheibenbogen merkte op dat de B2- en muscarine-antilichamen die in ME/cvs zijn aangetroffen, deel uitmaken van een groter netwerk.
Interessant is dat dit geen autoantilichamen zijn; het zijn natuurlijke antilichamen die van invloed zijn op de ademhaling, de bloedsomloop en de darm. Hun hoge niveaus in ME/cvs lijken deze systemen van slag te brengen.
Immunoadsorptie
Immunoadsorptie is een andere mogelijke immuunbehandeling voor ME/cvs. Immunoadsorptie, die vergelijkbaar is met, maar effectiever dan plasmaferese, verwijdert IgG autoantilichamen uit het bloed. Het is een dure behandeling van ongeveer 20.000 dollar.
Net als Rituximab zal het waarschijnlijk effectief zijn bij een subgroep van patiënten. Scheibenbogens kleine immunoadsorptiestudie van ME/cvs-patiënten met specifieke autoantilichamen vond dat de behandeling deed wat ze moest doen – ze verminderde de antilichamenspiegels aanzienlijk voor ten minste zes maanden.
Bij de meeste patiënten verbeterden de symptomen en sommige patiënten herstelden volledig. Drie patiënten zijn een jaar nadat de behandeling beëindigd was, nog steeds in remissie. Een persoon herstelde volledig voor 6-7 weken, maar herviel vervolgens. Na haar terugval kon ze nauwelijks meer lopen. De proef liet zien dat Scheibenbogen met haar auto-immuunstudie op de goede weg is. Het feit dat POTS zo overheersend is in ME/cvs en vergelijkbare problemen met autoantilichamen heeft, suggereert dat het resultaat niet zo’n verrassing is.
De studie was klein en zorgvuldig ontwikkeld voor personen met hoge niveaus aan antilichamen, maar de meeste patiënten verbeterden en sommigen herstelden.
Men gaat nu beginnen met een vervolgstudie. Als die lukt, hoopt Scheibenbogen op een grote studie die het vraagstuk definitief zal oplossen. Ze meldde dat het bedrijf dat de immunoadsorptiebehandeling produceert (niet beschikbaar in de VS) heel geïnteresseerd is in ME/cvs, en dat is een goed teken.
(Zelfs als de behandeling niet beschikbaar is in de VS, zou een succesvolle studie een paar dingen kunnen bewerkstelligen: het kan het bedrijf ertoe aanzetten om de behandeling beschikbaar te stellen in de VS, en het zal zeker het onderzoek naar auto-immuniteit vooruithelpen. We zullen zien wat er gebeurt, maar als we verschillende behandelingen kunnen bedenken – die elk effectief zijn in een subgroep van patiënten – zullen we de ziekte beginnen te ontrafelen.)
Toen ze naar de luchthaven vertrok, zei Scheibenbogen dat ze hoopt dat er in de volgende vijf jaar manieren gevonden zullen worden om ME/cvs te diagnosticeren en te behandelen. Hopelijk heeft ze gelijk…
Richtlijnen opgezet voor biomarker
Euromene, de nieuwe Europese onderzoeksgroep voor ME/cvs, waar Scheibenbogen mee samenwerkt, heeft onlangs een stapsgewijs traject uitgezet om een biomarker te ontwikkelen. Ze merkte op dat we veel interessante bevindingen hebben, maar geen die uniek zijn voor ME/cvs. Bovendien overlappen de bevindingen die we hebben, elkaar te veel met gezonde controles.
Kortom, we hebben die belangrijkste handtekening niet gevonden – dat belangrijkste fysiologische kenmerk – dat te kennen geeft dat een persoon ME/cvs heeft. (Dat is misschien geen verrassing: totdat we de kern van ME/cvs vinden, zijn we misschien niet in staat om een unieke biomarker te vinden). Scheibenbogen vroeg zich wel af, gezien Maureen Hansons recente onvermogen om subgroepen in haar metabolomische gegevens te vinden, of de biomarker voor ME/cvs metabolisch van aard zal zijn.
Unutmaz’ grote verrassing
Ron Davis merkte op dat zaken vaak niet gaan zoals onderzoekers verwachten. Derya Unutmaz heeft blijkbaar hetzelfde gevoel. Unutmaz kreeg een T-celresultaat dat richting de darmen wees en was aangenaam verrast toen een blik op de darmen zijn bevindingen bevestigde. Hij verwachtte dat het lichaam hem een paar keer op een dwaalspoor zou brengen! Het is meestal niet zo eenvoudig.
Hij merkte op dat in de afgelopen tien jaar een enorme hoeveelheid onderzoek is gedaan naar de effecten die het darmmicrobioom (darmbacteriën) heeft op het immuunsysteem. Het is nu duidelijk dat er een verschuiving naar meer inflammatoire bacteriën in de darmen kan resulteren in ontstekingen in andere delen van het lichaam. In feite gaf Unutmaz aan dat zowat elke ziekte met een verandering in darmbacteriën wordt geassocieerd. De bacteriën spelen zo’n belangrijke rol dat oncologen zelfs kunnen bepalen hoe effectief patiënten zullen reageren op immuuntherapieën door het soort bacteriën dat ze in hun darmen hebben, te onderzoeken.
Dat lijkt logisch voor ME/cvs, aangezien elke studie over darmbacteriën tot nu toe substantiële veranderingen in de bacteriën in de darmen van ME/cvs-patiënten heeft gevonden.
Unutmaz is de man van de T-cellen. Hij weet dat bacteriële metabole bijproducten ongewone T-cellen, MAIT-cellen genaamd (Mucosal Associated Invariant T-cells) triggeren om in actie te komen. Zodra deze cellen, die worden gevonden in onze darmen, lever, longen, enz., die metabolieten tegenkomen, scheiden ze pro-inflammatoire cytokines uit. Die cytokines veranderen monocytencellen in behaarde monsters die macrofagen worden genoemd en die de met bacteriën geïnfecteerde cellen vervolgens opvreten.
De MAIT-cellen spelen een zeer belangrijke rol in het aanzetten van onze immuunrespons op slechte bacteriën die in onze darmen kunnen leven. Ze sluimeren blijkbaar in de darmwand als een soort laatste verdedigingslinie zodat die bacteriën niet in onze bloedstroom en de rest van ons lichaam zouden binnendringen.
De bevindingen van Unutmaz suggereerden dat T-cellen in de darmen van ME/cvs-patiënten herhaaldelijk aan slechte bacteriën waren blootgesteld.
Unutmaz vond dat een hoog percentage van MAIT-cellen herhaaldelijk geactiveerd was in patiënten met ME/cvs – wat suggereerde dat er een overvloed aan slechte bacteriën aanwezig was. Op een manier die kenmerkend is voor ME/cvs, vond Unutmaz ook dat de MAIT-cellen van ME/cvs-patiënten geactiveerd waren – maar tegelijkertijd “afgemat”. (Een opgedraaide en uitgeputte immuuncel?). Ogenschijnlijk uitgeput door de voortdurende stimulatie, hadden ze (net als hun naturalkillercelneefjes) problemen met het doden van geïnfecteerde cellen. Dat sloot aan bij de immuunbevindingen van Lipkin/Hornig. Zij vonden geactiveerde immuunsystemen in een vroeg stadium van de ziekte bij patiënten met ME/cvs en uitgeputte immuunsystemen in patiënten die langer ziek waren.
Unutmaz probeert nu te identificeren welke bacteriën de MAIT-cellen van ME/cvs-patiënten zo ver opdraaien dat ze mogelijk worden uitgeput. Als dat hem lukt, zal hij mogelijk een doelwit hebben gevonden dat een overwerkt en opgebrand immuunsysteem misschien tot rust kan brengen en het kan laten herbronnen.
Are Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Fibromyalgia Immune Exhaustion Disorders? – Simmaron Research
When we think of immune problems we often think of the immune system going berserk and attacking healthy cells but another kind of immune issue called can be present. Recent studies suggest immune exhaustion may be more of a problem for many chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and/or fibromyalgia patients than an immune system run amok.
Deel 1: De Conferentie over ME/cvs in Montreal: metabolisme en inspanning
© Health Rising. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
