Cort Johnson, Simmaron Research, 22 juli 2020
Een recente studie suggereerde dat Epstein-Barrreactivatie mogelijk aanwezig zou kunnen zijn bij een aanzienlijk aantal mensen met ME/cvs. Geneesmiddelenprotocollen tegen het herpesvirus bij ME/cvs duren echter vaak erg lang en zijn niet altijd succesvol. Dezelfde geneesmiddelen worden al tientallen jaren gebruikt. Dat zou echter kunnen veranderen.
Het doel – een nieuw geneesmiddel vinden dat kan voorkomen dat EBV wordt gereactiveerd.
Sommige studies herinneren ons eraan altijd klaar te staan voor verrassingen – en niet te denken dat we alles al weten. Het lichaam maakt telkens weer onverwachte wendingen en het blijkt dat sommige geneesmiddelenfabrikanten dat soms ook doen. Het verhaal rond spironolacton voor EBV herinnert ons eraan dat belangrijke antwoorden voor ME/cvs en andere ziekten niet per se moeten komen uit een of andere gesofisticeerd geneesmiddelenontwikkelingsprogramma, maar letterlijk nu al op het schap van de apotheek te vinden kunnen zijn.
Dr. Sankar Swaminathan, hoofd van de Afdeling Infectieziekten aan de University of Utah, publiceert al bijna 20 jaar over het Epstein-Barrvirus. Naast klierkoorts – een veelvoorkomende trigger voor ME/cvs, is EBV in verband gebracht met auto-immuunziekten en een groot aantal kankers.
Vier jaar geleden gingen Swaminathan en collega’s op zoek naar een geneesmiddel, niet om EBV te doden – het virus zit te stevig verankerd in de cellen om daarop te hopen – maar om te voorkomen dat het opnieuw wordt gereactiveerd. Het is wanneer EBV ontwaakt uit zijn latente toestand en het begint te reactiveren dat het op zijn gevaarlijkst wordt. Als Swaminathan EBV ervan zou kunnen weerhouden om dit te doen, zou hij een enorm belangrijk doel bereikt hebben.
Hij had een belangrijke aanwijzing. Hij wist dat EBV (en andere herpesvirussen – een eiwit produceerde dat SM wordt genoemd en dat cruciale rol speelde in de vroege stadia van EBV-reactivatie. Hij wist ook dat de huidige reeks herpesvirusgeneesmiddelen SM onaangeroerd lieten – wat suggereerde dat het eiwit een nieuwe mogelijkheid bood voor een nieuw herpesvirusgeneesmiddel.
De studie
Verma D, Thompson J, Swaminathan S. Spironolactone blocks Epstein-Barr virus production by inhibiting EBV SM protein function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(13):3609-3614. doi:10.1073/pnas.1523686113 [Spironolacton blokkeert Epstein-barrvirusproductie door de SM-eiwitfunctie van EBV te remmen.]
“Het is opmerkelijk dat een geneesmiddel dat we al meer dan 50 jaar veilig in het ziekenhuis gebruiken, ook een doeltreffende EBV-remmer is. Het laat zien hoe fundamenteel onderzoek dingen kan onthullen die we anders nooit zouden gevonden hebben.” Swaminathan
Zijn team vond een manier om zich op het eiwit te richten, en creëerde dan een test die hem toeliet om verbindingen te screenen op antivirale activiteit.
Toen kwam de verrassing – spironolacton – een 50-jaar oud geneesmiddel schakelde EBV uit. Het geneesmiddel stopte niet alleen EBV van het vormen van de eiwitmantel of de toplaag van EBV die het nodig heeft om te repliceren, maar het blokkeerde ook de genexpressie die het virus ook gebruikte om te repliceren.
Niemand vermoedde dat een niergeneesmiddel de sleutel zou kunnen zijn om EBV te verslaan. (Aldactone – merknaam voor spironolacton). © Wesalius via Wikimedia
Spironolacton is echter nooit bekend geweest als een antiviraal middel. Verre van dat – het is een mineralocorticoïde receptorantagonist die gebruikt wordt om nierziekten, hartfalen en oedeem te behandelen.
De onderzoekers ontdekten dat de mineralocorticoïde antagonistische eigenschappen EBV niet onderdrukten, maar dat iets anders dit deed. Hoewel de onderzoekers niet zeker waren hoe het dit deed, was het duidelijk dat het geneesmiddel iets deed tegen EBV dat geen ander geneesmiddel had gedaan. Het zou misschien een nieuw tijdperk inluiden van doeltreffendere herpesvirusbehandelingen.
Spironolacton zelf was niet het antwoord. Hoewel het al tientallen jaren wordt gebruikt, kan het aanzienlijke bijwerkingen hebben. Naast enkele potentieel toxische effecten, kan het ook de uitscheiding van zouten verhogen – iets dat naar zout hunkerende ME/cvs-patiënten mogelijk niet zo gunstig zouden vinden.
De auteurs suggereerden dat de belangrijkste rol van spironolacton niet het geneesmiddel zelf is, maar het feit dat het de weg kan wijzen naar doeltreffendere herpesvirusgeneesmiddelen. Ze merkten op dat er bij het huidige spectrum aan antivirale herpesgeneesmiddelen problemen zijn met bijwerkingen en toenemende mate van geneesmiddelenresistentie. Ze stelden voor om spironolacton te gebruiken “als model voor de ontwikkeling van antivirale herpesgeneesmiddelen.”
“We denken dat er een groot potentieel is om deze molecule te modificeren zodat ze als een antiviraal kan werken zonder de ongewenste bijwerkingen te hebben,” Swaminathan.
Eerst zouden ze er echter achter moeten komen hoe Spironolacton deed wat het deed.
Mysterie opgelost – en de jacht op een beter geneesmiddel tegen het herpesvirus is geopend
Dinesh Verma, Trenton Mel Church, Sankar Swaminathan. Epstein-Barr Virus Co-Opts TFIIH Component XPB to Specifically Activate Essential Viral Lytic Promoters Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 9;117(23):13044-13055. doi: 10.1073/pnas.2000625117. Epub 2020 May 20. [Epstein-Barrvirus maakt gebruik van TFIIH-component XPB, met het oog op activatie van essentiële virale lytische promotoren]
“Deze bevindingen effenen het pad voor de ontwikkeling van antivirale herpesgeneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen.” Verma et al.
Vier jaar later – en ongeveer tegelijkertijd met een ME/cvs-studie die direct bewijs vond van EBV-reactivatie bij ongeveer een vierde van de patiënten – werd het mysterie opgelost van hoe een niermedicijn EBV uitschakelde.
Het bleek dat spironolacton de transcripties van 15 genen die het virus nodig heeft om te repliceren, stopt of remt. De onderzoekers wisten dat SM – het eiwit dat geleid had tot de ontdekking van spironolacton – de activatie van deze genen verbetert. Wat ze niet wisten, is dat het SM-eiwit dat doet door een ander eiwit, XPB genaamd, naar het DNA van EBV te transporteren, waar XPB dan de genen inschakelt die het replicatieproces van EBV beginnen.
EBV-virionen (cirkels). Een op XPB gericht geneesmiddel kan mogelijk EBV onder controle houden. © Liza Gross via Wikipedia
XPB leverde dus een nieuw, vroeger, mogelijk doeltreffender doel om EBV stil te leggen. De onderzoekers van de University of Utah proberen nu nieuwe geneesmiddelen te vinden die zich richten op XPB met als doel om EBV en andere herpesvirussen in hun latente toestand te houden.
Spironolacton bleek dus niet de EBV-remmer te zijn waar de medische wereld naar op zoek is. Het 50 jaar oude niermedicijn gaf de aanwijzing die ze nodig hadden om een nieuwe generatie doeltreffendere antivirale herpesgeneesmiddelen te beginnen ontwikkelen.
Het spironolactonverhaal laat zien dat antwoorden op medische vraagstukken uit onverwachte hoek kunnen komen, waaronder zeer oude geneesmiddelen waar niemand aan zou denken.
Nieuwe testen – zoals deze ontwikkeld door het team van University of Utah – en nieuwe dataminingtechnieken zullen de komende jaren ongetwijfeld nieuwe verrassende nieuwe inzichten opleveren. Sommige antwoorden op ME/cvs en andere ziekten liggen misschien voor het grijpen – tenminste als we ze kunnen zien.
© Simmaron Research. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
