Cort Johnson , Simmaron Research, 11 augustus, 2017
“Er is veel controverse en verwarring geweest rondom ME/CVS – zelfs over of het een echte ziekte is. Onze bevindingen tonen duidelijk aan dat het een ontstekingsziekte is en vormt een solide basis voor een diagnostische bloedtest.” Mark Davis
Niks is beter dan een spraakmakende studie van een grote universiteit. Het kan je bijvoorbeeld een publicatie in een van de meest prestigieuze tijdschriften opleveren. Het medische tijdschrift waarin het onderzoek van Montoya/Mark Davis werd gepubliceerd, The Proceedings of the National Academy of the Sciences, is de officiële publicatie van de Nationale Academie van Wetenschappen. De website krijgt ongeveer 21 miljoen hits per maand; deze studie zal de ronde doen.
Dr. Jose Montoya, de leider van het Stanford Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue (ME/CFS) Initiative heeft jarenlang over deze studie gesproken. Nu het eindelijk zover is, heeft het een grote impact en veel mediakanalen hebben het opgepikt.
De resultaten waren positief en dat was inderdaad goed nieuws. Dit was een studie die we echt niet wilden zien mislukken.
Te groot om te mislukken?
Cytokine signature associated with disease severity in chronic fatigue syndrome patients [Cytokine-signatuur in verband gebracht met ernst van ziekte bij patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom; n.v.d.r.] Jose G. Montoya, Tyson H. Holmes, Jill N. Anderson, Holden T. Maecker, Yael Rosenberg-Hasson, Ian J. Valencia, Lily Chu, Jarred W. Younger, Cristina M. Tato, and Mark M. Davis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 31. pii: 201710519. doi: 10.1073/pnas.1710519114. [Epub ahead of print).
De studie onderzocht de niveaus van een zeer groot aantal cytokinen (n=51) in het bloed van een zeer groot aantal patiënten en gezonde controles (ME/CVS=186; gezonde controles= 388). Leeftijd, geslacht, ras en iets wat “niet-specifieke binding” werd genoemd, werden in rekening genomen.
Deze studie wilden we echt niet zien mislukken
Dit was van de grootste immuunstudies bij ME/cvs ooit, uitgevoerd aan een topuniversiteit, en die wilden we zeker niet zien mislukken. Dit is het soort onderzoek dat mogelijk als “doorslaggevend” kan worden bestempeld. Het stond in verhouding met de cytokinestudie van Columbia, waar co-auteurs Ian Lipkin en Mady Hornig 51 cytokinen analyseerden bij 298 patiënten en 348 gezonde controles. Als de resultaten van deze twee belangrijke studies tegenstrijdig waren geweest, dan zou dit negatieve gevolgen hebben gehad voor de mogelijke invalshoek van immuniteit voor deze ziekte.
Kleinere cytokinestudies bij ME/CVS waren in het verleden vaak inconsistent, wat de overeenkomsten in deze twee studies belangrijk maakt.
Resultaten
Het eerste nieuws was niet goed. De niveaus van slechts twee cytokinen, TGF-I (verhoogd) en resistine (verlaagd) waren bij de patiënten anders dan bij de controles. Van TGF-B, dat een ongebruikelijk niveau van consistentie laat zien in ME/CVS, is nu ontdekt dat het verhoogd is in ongeveer zes van de tien studies waarin het is getest.
TGF-B heeft nooit veel aandacht gekregen, mogelijk omdat onderzoekers niet zeker weten wat het betekent. Een anti-inflammatoire cytokine die pro-inflammatoire eigenschappen kan hebben. De auteurs merkten op dat TGF-B verhoogd is in een aantal verschillende aandoeningen (onder andere kanker, leveraandoeningen, inflammatoire darmziekten). De auteurs suggereerden dat TGF-B pro-inflammatoire eigenschappen kan hebben in ME/CVS; ze opperden dat in plaats van het onderdrukken van ontsteking, TGF-B een belangrijke factor kan zijn bij het bevorderen van aanhoudende ontstekingen”.
Belangrijke bevinding
“Opmerkelijk genoeg werden 17 cytokines geassocieerd met ernst van de ziekte bij ME/CVS-patiënten.” De auteurs van de studie
Dr. Montoya kreeg het geld voor de studie en ontwierp ze, en Mark Davis adviseerde hem, was de senior-auteur van de paper, en testte de monsters in zijn laboratorium.
Davis heeft een groot aantal prijzen gewonnen (de Paul Ehrlich-prijs, de Gairdner Foundation-prijs, de King Faisal-prijs, de General Motors Alfred P. Sloan-prijs) en zit in de wetenschappelijke raad van de Open Medicine Foundation. Hij is een grote speler in de immuunwereld.
De ernst van de ziekte erbij betrekken was voor Montoya en Davis een schot in de roos.
Een paar dagen na de publicatie van het onderzoek heb ik met Davis gesproken. Ik vroeg hem naar de belangrijkste resultaten: die 17 cytokinen die de ernst van de ziekte voorspelden – was dat veel? Het is een belangrijke vraag. Een paar cytokines die eruit springen, zou kunnen betekenen dat het immuunsysteem betrokken is, maar geen belangrijke speler is – tijd om ergens anders te kijken. Wanneer er daarentegen veel cytokines opduiken, suggereert dat dat het immuunsysteem best wel eens de boosdoener zou kunnen zijn in ME/CVS – tijd om dieper te graven.
Zijn 17 cytokinen veel? Zelfs in de droge taal van wetenschappelijke tijdschriften kwam de verrassing over de grootte van het effect erdoor: “Opmerkelijk genoeg”, zei de paper, “waren 17 cytokines geassocieerd met de ernst van de ziekte bij ME/CVS-patiënten”.
Toen ik Davis vroeg of dat echt veel was, hoorde ik hem diep ademhalen: “Dat is veel – echt veel”, zei hij. Als een derde van de immuunfactoren opduikt, geeft dat een enorme betrokkenheid van het immuunsysteem aan. Davis, die betrokken is bij het construeren van immuunhandtekeningen voor verschillende ziekten en gezondheid, zei dat alles wat hij over deze ziekte gezien heeft, auto-immuniteit suggereert. Dat is een bijzonder zinvolle uitspraak van zo’n bekende immunoloog. Hij leert ME/CVS steeds beter kennen: Montoya’s studie is de grootste studie die zijn publieke labo uitgevoerd heeft.
(Mark Davis heeft twee labo’s: zijn privé-onderzoekslaboratorium en een groter, meer openbaar labo dat hij heeft opgezet om veel meer monsters tegelijk te kunnen onderzoeken. Dat lab, dat een grote federale subsidie kreeg, werd ontworpen om een even grote accuratesse te bewerkstelligen voor grotere studies als in zijn privélaboratorium. Onderzoekers als Dr. Montoya kunnen hun monsters naar het laboratorium brengen en laten testen. Dat is wat er in dit onderzoek is gebeurd.)
Een ander soort ziekte?
Mark Davis denkt dat ME/CVS waarschijnlijk een auto-immuunziekte is. Je ziet in ME/CVS niet het soort overduidelijke cytokineverhogingen die in auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en lupus worden gezien. Deze studie suggereerde in feite dat cytokines niet waren verhoogd in de patiëntengroep als geheel ten opzichte van gezonde controles.
Door de ernst van de ziekte erbij te betrekken, bleek dat cytokines in belangrijke mate betrokken waren bij deze ziekte. Mark Davis zei dat hij nooit een ziekte had gezien met overwegend normale cytokineniveaus, maar met zulke duidelijke aanwijzingen dat cytokines symptomen beïnvloedden. Hij gaf aan dat andere ziekten zoals alzheimer soortgelijke patronen zouden kunnen vertonen als onderzoekers ernaar op zoek zouden gaan.
In een interview met Miriam Tucker benadrukte Dr. Montoya het ongebruikelijke karakter van de ziekte: hij noemde de immuunactivatie in ME/CVS – zoals hij al enige tijd doet – een ander soort ontsteking.
“Ontsteking is veel gecompliceerder dan twee onvolmaakte oude maatstaven [bezinkingssnelheid en C-reactief proteïne]. We laten een soort ontsteking zien die nog niet eerder is waargenomen.” Jose Montoya
Drie opties?
Maar wat kan dit bizarre patroon veroorzaken? Hogere cytokineniveaus zouden zeker de ernstigere vermoeidheid bij sommige ME/CVS-patiënten kunnen verklaren, maar hoe verklaren de lage of normale cytokineniveaus de vermoeidheid bij de matig vermoeide patiënten? Ze hebben immers ME/CVS, ook al zijn ze minder ziek dan de ernstig zieken, ze zijn nog steeds enorm vermoeid maar hun cytokineniveaus zijn helemaal niet hoog. In feite zijn de cytokineniveaus lager dan normaal bij sommige van hen. Er zijn drie mogelijkheden voorgesteld:
(1) Verlies van Immuuncontrole bij de ernstig zieken.
Eén mogelijkheid die de paper voorstelde, is dat de gezondere patiënten met lagere pro-inflammatoire cytokines in staat zijn om ze tot op zekere hoogte te controleren. Hun immuunsystemen malen maar door, maar ze houden – waarschijnlijk tegen een zekere prijs – de ontstekingsremmende elementen onder controle. De controlemechanismen van de ziekere patiënten zijn echter ingestort – ze dragen de last van de onophoudelijke cytokineactiviteit.
(2) Een gelokaliseerde infectie
In ons gesprek gaf Mark Davis aan dat een gelokaliseerde infectie ook het immuunsysteem zou kunnen aanzetten tot reageren – niet met de enorme verhoging van cytokines die in systemische ontstekings- of auto-immuunziekten wordt gezien maar met kleine, moeilijker te ontdekken cytokines. Hij is niet de eerste die dat suggereert. Een paar jaar geleden opperde Michael Van Elzakker precies dat scenario voor ME/CVS.
ME/CVS zou een ander soort ontstekingsaandoening kunnen zijn
Van Elzakker stelde dat gelokaliseerde infecties, waarschijnlijk met betrokkenheid van de nervus vagus, kleine, moeilijk te detecteren verhogingen van cytokines veroorzaken. Ondertussen beletten infecties het vermogen van de nervus vagus om sensorische en immuuninformatie door te geven aan de hersenen.
Ik vroeg Van Elzakker naar de studie. Hij gelooft dat de cytokines die deze studie in ME/CVS heeft waargenomen waarschijnlijk overloopeffecten zijn van een infectie of letsel. Hij citeerde Robert Dantzer, een belangrijke figuur in het onderzoek naar ziektegedrag en de psychoneuro-immunologie, die in een review inTrends in Neurosciences in 2014, The Neuroimmune Basis of Fatigue, het erover eens was dat met betrekking tot vermoeidheid:
“het meten van circulerende concentraties van cytokinen de belangrijkste beperking is van de huidige studies naar vermoeidheid en ontsteking. Aangezien cytokines autocriene en paracriene communicatiefactoren zijn, hebben hun circulerende niveaus weinig functionele waarde en vertegenwoordigen ze meestal een overloopeffect van de locatie van cytokineproductie en -actie”.
Gezien hoe enorm beperkt veel mensen met ME/CVS zijn, gelooft Van Elzakker dat deze gelokaliseerde infecties waarschijnlijk voorkomen in de neuro-immuunzenuwen zoals de nervus vagus of de nervus trigeminus.
(3) Context – is context uitermate belangrijk?
Er is nog een andere mogelijkheid. Gordon Brodericks modelleringswerk voor ME/CVS suggereert dat de context uitermate belangrijk kan zijn in het immuunsysteem. Tijdens een recent telefoongesprek beschreef Broderick de co-expressiestudie die hij deed en die een veranderd immuunlandschap in ME/CVS vond. Cytokinen zoals IL-1b, 2, 4, IFN-gamma, TNF-alfa en IL-10 hadden meer impact dan verwacht bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles, terwijl andere cytokinen minder impact hadden. Als Broderick gelijk heeft, hoeven geen van de in Montoya’s onderzoek gevonden cytokines verhoogd te zijn om een significant effect te hebben – ze moeten eenvoudigweg ingebed zijn in een ontregeld immuunnetwerk.
Daar is leptine weer
Dit is de tweede keer dat leptine boven komt drijven in een studie van Stanford en de onderzoekers vermoeden dat het de chronische ontstekingsstaat in ME/CVS intact houdt. Het blijkt dat adipokinen – cytokines die door vetcellen worden afgescheiden – net als leptine neuro-inflammatie kunnen veroorzaken. Hogere waardes ervan worden ook gevonden bij vrouwen en kunnen een bijzonder belangrijke aanleiding zijn in ontstekingsziekten met meer vrouwelijke patiënten, zoals multiple sclerose.
Duur van ziekte
In tegenstelling tot de studie van Lipkin/Hornig en een andere studie, vond deze studie weinig bewijs voor verhoogde cytokineniveaus in een vroeg stadium van de ziekte, of verminderde niveaus in een later stadium van de ziekte. De kleine aantallen patiënten in het onderzoek die kortdurig ziek waren (n=30), zouden echter de statistische significantie van de resultaten hebben kunnen verhinderen. Interessant genoeg vond het onderzoek niet dat de duur van de ziekte gecorreleerd was met ernst; dat wil zeggen dat patiënten die langer ziek waren, niet noodzakelijk slechter af waren.
Diagnostische test?
Mark Davis liet weten dat de bevindingen de basis voor een diagnostische test zouden kunnen zijn, maar in ons gesprek gaf hij aan dat we daar nu nog ver vandaan zijn. Er is nog veel meer onderzoek nodig.
Het probleem met een diagnostische test is groter in de minder tot matig zieke patiënten die gelijkaardige cytokineniveaus hebben als gezonde controles. Hoe kan men een test bedenken die hen onderscheidt van de gezonde controles met vergelijkbare cytokineniveaus, dat is de grote vraag.
Montoya meldde dat zijn team werkt aan een panel dat bestaat uit vijf cytokines dat ervoor zou zorgen dat een arts eerst elke patiënt op ernst van de ziekte zou moeten classificeren. Als Montoya specifieke cytokinehandtekeningen kan onderscheiden voor elk niveau van ernst van de ziekte, kan een test mogelijk worden, maar het is duidelijk dat het een complexe onderneming zal worden.
Grote studie (Te groot?)
Montoya stak nogal moedig veel geld in een onderzoeksterrein – cytokineanalyses – dat niet altijd over een leien dakje ging bij ME/CVS. Zoals de studie van Lipkin/Hornig en deze studie hebben aangetoond, is groter zeker beter als het gaat om immuunstudies.
Hoewel het mogelijk is dat deze studie meer controles had dan nodig, heeft Montoya in ieder geval niet de tegenovergestelde fout gemaakt – te weinig patiënten; dat was misschien fataal geweest voor deze studie. Mark Davis denkt, gezien alle ruis in de data, dat een kleiner onderzoek mogelijk niet veel gevonden zou hebben.
Denk niet te veel na: de Zen van ME/CVS
In een Zen-achtige verklaring waarschuwde Mark Davis voor “teveel nadenken” over deze ziekte op dit moment. Davis bedoelde hiermee niet de ziekte niet te onderzoeken, maar er geen conclusies over te trekken. De tijd is er nog niet rijp voor. We zitten nu vooral in een fase van creatief onderzoek.
Mark Davis waarschuwde voor het trekken van conclusies; wat we daadwerkelijk nodig hebben, zijn meer inzichten over ME/CVS is
Het werd nog zen-achtiger toen Davis verwees naar een beroemde reeks schilderijen, zesendertig gezichten op de berg Fuji genaamd, om te onderstrepen waar we nu staan op vlak van ME/CVS. De gevierde serie van de Japanse kunstenaar Hokusai toont de berg Fuji vanuit verschillende perspectieven, onder andere bij zonsopgang, vanuit een raam in een huis, van achter een enorme golf, enz.
ME/CVS is voor Davis net als de berg Fuji: we moeten er vanuit veel meer hoeken naar kijken om het volledig te begrijpen. Het belangrijkste wat we nu kunnen doen, is: testen, testen, testen en ons door de data laten leiden.
Dit onderzoek kan dat bovenal aantonen. Het had immers vier hoogst ongebruikelijke resultaten: zeer weinig bewijs van immuunontregeling in vergelijking met gezonde controles, massaal bewijs (17 cytokines!) daarentegen dat het immuunsysteem de ernst van de ziekte beïnvloedt, daar bovenop een aanzienlijk aantal mensen met lage of laagnormale cytokineniveaus, en ten slotte twee cytokinen met abnormale niveaus die niets te maken hadden met de ernst van de ziekte.
Deze studie heeft dus de belangstelling voor het immuunsysteem in ME/CVS doen toenemen, terwijl het tegelijkertijd veel vragen opriep. Er is nog veel werk te doen – veel verkennend werk – om deze ziekte uit te puzzelen.
In feite is verkenning het codewoord in ME/CVS-onderzoek. Montoya kreeg honderden monsters, testte ze zo breed mogelijk, analyseerde ze een beetje en bekeek ze vanop afstand. Idem dito met de immuunstudie van Ian Lipkin/Mady Hornig, de metabolomische studies van Armstrong en Naviaux (Naviaux heeft echter wel een hypothese), Ron Davis en de Open Medicine Foundation met hun bigdatastudie naar ernstige ME/CVS, en Avindra Nath en zijn diepegaande Intramurale NIH-studie. Ze zijn allemaal aan het verkennen.
Mark Davis’ toespraak op zaterdag op het Open Medicine Symposium zal zeker interessant zijn. Directeur van het NINDS Dr. Koroshetz sprak over Davis’s spannende bevindingen in de recente Telebriefing van de NIH, en Ron Davis denkt dat ze misschien nog belangrijker zijn dan deze paper.
- Lees meer over het Community Symposium – of bekijk het symposium.
Behandeling
Deze studie legitimeert en stimuleert in belangrijke mate meer immuunstudies – vooral grote immuunstudies. Een ding dat er niet in staat, zijn duidelijke behandelingsopties. Toen ik Mark Davis vroeg naar de behandelingsmogelijkheden, was hij niet bereid om uitspraken te doen over behandelingsopties op basis van de resultaten. Hij was het ermee eens dat behandelingsmogelijkheden baseren op deze studie geen zin heeft.
Dat betekent niet dat de studie ons niet vooruithelpt qua behandeling. De resultaten over de ernst van de ziekte schreeuwen immers ontsteking. Dat suggereert dat ontstekingsremmers misschien wel zouden kunnen helpen. Ron Davis merkte op dat veel immuunbeïnvloedende medicijnen momenteel in ontwikkeling zijn en in de toekomst nuttig kunnen zijn voor ME/CVS. We hebben gewoon meer onderzoek nodig om te beoordelen welke richting het beste zou zijn.
Als Gordon Broderick echter gelijk heeft, hebben we waarschijnlijk meer nodig dan kennis over het niveau van een cytokine om de juiste richting te vinden. Broderick is aan het werken aan ingewikkelde modellen waarin de effecten verwerkt zijn die hormoonspiegels, in het bijzonder geslachtshormoonspiegels, hebben op immuunfactoren bij ME/CVS. Broderick gelooft dat hij in staat zal zijn om een behandelaanpak te ontwikkelen die het immuunsysteem één kant op duwt en vervolgens een andere kant, om het zo tot een stabiele en gezonde toestand terug te brengen.
Vermoeidheid of functionaliteit?
Terwijl de multidimensionale vermoeidheidsindex (MVI) die gebruikt wordt om vermoeidheid te meten, gevalideerd is als een goede maat voor vermoeidheid bij veel ziekten, kan men zich afvragen of een functionaliteitsschaal misschien niet beter zou werken. Vermoeidheid is waar ME/CVS bekend om staat, maar de echte impact is op het functioneren. Het is mogelijk om zeer vermoeid te zijn en nog steeds te werken, of om doeltreffend te pacen [activiteit en rust af te wisselen] (en niet veel werk te doen) en minder vermoeid te zijn.
De MVI werkte goed in deze studie en eerdere ME/CVS-studies hebben er gebruik van gemaakt, maar men kan zich afvragen of een schaal die de functionaliteit volgt – hoeveel activiteit men daadwerkelijk doet – effectiever zou zijn geweest bij het vaststellen van de ernst van de ziekte.
Trage vooruitgang
Montoya heeft veel gekregen (naar verluidt 8 miljoen dollar aan donaties in 2008) en veel beloofd, maar het werk naar ME/CVS ging traag vooruit. Hij is een toxoplasmose-expert, mogelijk de topdeskundige in het land, en hij heeft vele toxoplasmastudies voortgebracht (veertien sinds 2015), maar het werk voor ME/CVS is veel trager verlopen. Sinds 2009 is hij van slechts vier ME/CVS-studies de eerste auteur – twee van deze studies waren onderdeel van de valganciclovirstudie en dateren nog van vóór de opening van zijn ME/CVS-centrum.
Deze laatste studie was de belangrijkste – het zal ongetwijfeld het onderzoeksveld vooruit helpen – maar het is te hopen dat wanneer deze monsterstudie klaar is, Montoya in staat zal zijn om sneller vooruit te gaan in zijn andere studies. Zijn huidige onderzoeksprojectenpagina bevat tien studies. Bij twee zijn de Zinns betrokken die, niet in staat hun werk bij Stanford te publiceren, vertrokken zijn om met Lenny Jason samen te werken. Die studies zullen toch zeker wel doorgaan.
De acht andere omvatten echter studies omtrent hersenbeeldvorming, het neuro-endocriene systeem, genexpressie, het cardiovasculair systeem, immuniteit en pathogenen. In een telefoongesprek verwees Mark Davis naar enkele schitterende resultaten waaraan hij samen met Montoya bezig is, gebruikmakend van de verzamelde immuungegevens van Montoya. Laten we hopen dat we die resultaten en meer zien van Montoya’s Chronisch Vermoeidheidsinitiatief in de niet al te verre toekomst.
Conclusie
Deze studie geeft aan, net als de studie van Lipkin/Hornig, dat je ME/CVS anders moet benaderen dan andere ziekten om succesvol te zijn.
Een van de dingen die uit deze studie naar voren is gekomen, is dat ME/CVS echt heel anders is, en wee elke onderzoeker die het tegenovergestelde veronderstelt. De normale regels zijn niet van toepassing – je kunt niet alleen cytokineniveaus meten en verwachten dat het iets oplevert. Je moet dieper graven, en wat deze studie en de grote studie van Lipkin/Hornig eerder al lieten zien, is dat als je dieper graaft, je misschien op iets bijzonders stuit.
De uitstekende kwaliteit van deze studie (haar omvang, het lab waar ze werd uitgevoerd en het wetenschappelijke tijdschrift waarin ze werd gepubliceerd) garandeert dat ze opgemerkt zal worden, en dat is een goede zaak. Het belangrijkste aspect van het onderzoek is misschien wel de legitimering die het de ziekte geeft. Hopelijk zal de studie nieuwe onderzoekers in het veld introduceren, geïntrigeerd door een nieuw type van ontstekingsaandoening. Hoewel er meer werk nodig is, wijst de studie ook op mogelijke toekomstige effectieve behandelingsmogelijkheden. Tot slot geeft de studie aan, net als de studie van Lipkin/Hornig, dat meer echt wel veel beter is in ME/CVS-onderzoek. Hopelijk zullen de financiers een voorbeeld nemen aan deze grote studies, en de grotere en meer definitieve studies steunen die deze ziekte nodig heeft om vooruit te komen.
© Simmaron Research. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
Lees ook
Eén reactie
Artsenkrant