Cort Johnson, Simmaron Research, 30 juni 2018
“Wij stellen voor dat chronische, laaggradige ontstekingen aanhoudende vermoeidheid veroorzaken en/of in stand houden door een onevenwicht te veroorzaken tussen de beschikbaarheid van cellulaire energie en het verbruik van cellulaire en gedragsmatige energie.” Lacourt et al. 2018.
Neurosci. 2018 Apr 26;12:78. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00078. eCollection 2018. The High Costs of Low-Grade Inflammation: Persistent Fatigue as a Consequence of Reduced Cellular-Energy Availability and Non-adaptive Energy Expenditure. Lacourt TE, Vichaya EG, Chiu GS, Dantzer R, Heijnen CJ.
Inflammatie, de hersenen en energiemetabolisme – het is de drie-eenheid van onderzoek naar het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS). Het lijkt er op dat vrijwel iedereen in het ME/CVS-vakgebied gelooft dat deze drie factoren erbij betrokken zijn, maar met die overtuiging kom je niet echt ver in zo’n klein veld. Wat dit veld echt nodig heeft, zijn externe onderzoekers die er mee voor zorgen dat er vaart komt in het onderzoek.
Dat lijkt onlangs te zijn gebeurd toen een belangrijke onderzoeksgroep onder leiding van Robert Dantzer een overzichtsstudie publiceerde. Daarin stellen ze dat laaggradige chronische inflammatie problemen veroorzaakt in de energieproductie bij ME/CVS en waarschijnlijk vele andere ziekten. De auteurs schuwden de link met ME/CVS niet. Meer nog; ze gebruiken het om hun theorie in te leiden en plaatsen de vermoeidheid bij ME/CVS in dezelfde context als de vermoeidheid bij kanker, MS, reumatoïde artritis en andere ziekten.
Belangrijke studie van Stanford toont aan dat ME/cvs een ontstekingsziekte is
“Er is veel controverse en verwarring geweest rondom ME/CVS – zelfs over of het een echte ziekte is. Onze bevindingen tonen duidelijk aan dat het een ontstekingsziekte is en vormt een solide basis voor een diagnostische bloedtest.” Mark Davis Niks is beter dan een spraakmakende studie van een grote universiteit.
De studie werd gepubliceerd in het vakblad ‘Frontiers in Neuroscience’, dat geprezen wordt als het meest geciteerde blad binnen de neurowetenschappen.
Dat de onderzoeksgroep rond Dantzer zich met de interconnectie tussen inflammatie en energieproductie bezighoudt, komt welgelegen maar een echte verrassing is het niet: het is het logische gevolg van hun vroegere werk. Dantzer was een voortrekker van het inmiddels geaccepteerde idee dat het immuunsysteem de symptomen van ‘ziektegedrag’ (vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, keelpijn, etc.) veroorzaakt die optreden tijdens een infectie en die dienen om ons energieverbruik te verminderen en ons geïsoleerd te houden van anderen. (Ze opperen dat dit gebeurt om de verspreiding van ziekteverwekkers tegen te gaan).
Nieuw is de focus van zijn groep op het energieproductieproces zelf – een focus die interessant genoeg grotendeels mogelijk is gemaakt door het werk van ME/CVS-onderzoekers. De studie, met Tamara LaCourt als hoofdauteur, laat zien hoe laaggradige ontsteking dezelfde energieproblemen kan veroorzaken die we zien bij ME/CVS: een metabole omschakeling van een efficiënt energieproductieproces op basis van zuurstof, naar een snellere, maar minder efficiënte productie via glycolyse.
Immuuncellen zijn niet zoals andere cellen: wanneer ze in actie komen, geven ze onmiddellijk plankgas, waardoor hun energieproductiesystemen onder druk komen te staan. Daarbij schakelen ze over van een focus op het aeroob energiemetabolisme naar wat de auteurs ‘aerobe glycolyse’ noemen, om sneller energie op te wekken. Dat proces resulteert echter in minder mitochondriale energieproductie en een verhoogde productie van toxische bijproducten zoals lactaat. Bovendien leidt dit proces na verloop van tijd tot een verminderde beschikbaarheid van voedingsstoffen en minder energie voor de rest van het lichaam.
De auteurs geloven dat deze ontstekingen en stofwisselings- en energieproblemen samenkomen tot een gemeenschappelijk eindpunt: vermoeidheid.
Verschillende studies van ‘Solve ME/CFS Initiative’ onderzoeken of de energieproductie van immuuncellen in ME/CVS voldoende functioneert.
Langdurige ontsteking leidt ook tot twee andere energieproductieproblemen: een verhoogde insulineresistentie en een verminderde glucosetolerantie. Een verlaagde glucosetolerantie veroorzaakt een aanzienlijk lagere glucoseopname door immuuncellen, net op het moment dat ze ernaar snakken. Het gevolg is dat het lichaam vetten en proteïnen gaat afbreken en er dus hulpbronnen verloren gaan, die het normaal gezien elders zou opgebruiken. Nog een klap voor de energieproductie komt er doordat inflammatie de productie van reactieve zuurstofcomponenten verhoogt, wat op zijn beurt de mitochondriale energieproductie kan platslaan.
De auteurs denken dat neuronen – die voor hun energie afhankelijk zijn van glycolytische processen in astrocyten – mogelijk het hardst getroffen worden door chronische inflammatie. Dit komt doordat insulineresistentie – een veel voorkomend gevolg van chronische inflammatie – het glycolytische proces in astrocyten verwoest, waardoor neuronen hun energie uit vetten moeten halen – een langzamere en minder efficiënte methode.
Millers werk over ME/CVS suggereert dat problemen met de basale ganglia – het dopamineproducerende centrum van de hersenen – problemen kunnen veroorzaken met beweging, beloning en vermoeidheid bij ME/CVS. Dat is een bijzonder interessante bevinding gezien het feit dat dopaminerge neuronen in de hersenen bijzonder kwetsbaar zijn voor ontsteking. De studies van Shungu, die consequent hoge lactaat- en lage glutathionwaarden vonden in de hersenventrikels van ME/CVS-patiënten, suggereren dat een hoge dosis oxidatieve stress mogelijk inflammatie veroorzaakt in de hersenen zelf.
Bovendien kan zelfs laaggradige ontsteking een belangrijk element in ME/CVS en FM verstoren, nl. de slaap, wat op zijn beurt weer vermoeidheid veroorzaakt. Simpelweg het veranderen van iemands circadiaans ritme (d.w.z. iemands slaaptijd) kan een aanzienlijke invloed hebben op het metabolisme en kan leiden tot verhoogde glucosewaarden en een verlaagde insulinegevoeligheid. Maar het is niet enkel de slaap die beïnvloedt wordt; slaapdeprivatie zorgt de volgende dag voor een verhoogd energieverbruik.
Is Poor Sleep Pummeling the Immune System in ME/CFS and Fibromyalgia? A Vicious Circle Examined – Simmaron Research
Most people with chronic fatigues syndrome (ME/CFS) and fibromyalgia (FM) know the consequences of poor sleep – the fatigue and pain, the difficulty concentrating, the irritability and more. Sleep is when our body rejuvenates itself; no sleep – no rejuvenation. Given how important sleep is to our health, it’s no surprise that poor sleep is …
Voeg daar nog de extra 10% energiebehoefte aan toe, veroorzaakt door laaggradige inflammatie, en je ziet hoe een dramatische daling van de energieproductie steeds reëler wordt. (We zullen meer te weten komen over de totale energieproductie in ME/CVS door de metabolische kamertests van de NIH-studie).
De auteurs zijn van mening dat verstoorde energieproductie het ‘finaal, gemeenschappelijk mechanisme’ is bij aanhoudende vermoeidheid.
Koploper in het vakgebied:
“Kortom, de meeste bewijzen voor een connectie tussen vermoeidheid en de werking van mitochondria komen van CVS, waar er aanwijzingen zijn voor lagere waarden van antioxidanten en een mogelijke reductie in de mitochondriale ATP-productie.” – De auteurs
Het is begrijpelijk dat we onderzoekers in het kleine ME/CVS-onderzoeksveld niet meteen als pioniers beschouwen in het algemeen medisch onderzoek, maar sommigen onder hen hebben werkelijk gloednieuw terrein ontgonnen. De computationele biologie waarmee Suzanne Vernon bij de CDC pionierde, was zo vernieuwend dat er een gehele uitgave van het tijdschrift Pharmacogenomics aan werd gewijd. Gordon Broderick en Travis Craddock hebben deze methode verder uitgewerkt aan Dr. Klimas’ Institute of neuroimmune Medicine. Als gevolg staat men bij ME/CVS verder in computationele biologie dan in eender welk ander vakgebied. Aan de universiteit van Stanford gebruiken Ron Davis en Mark Davis nieuwe HLA-geno typeringstechnologieën en T-celtechnologieën om te proberen te doorgronden wat het immuunsysteem van ME/CVS-patiënten activeert.
Ook de pogingen van ME/CVS-onderzoekers om de intersectie tussen mitochondriale problemen en vermoeidheid te begrijpen, zijn duidelijk baanbrekend. Volgens de auteurs van dit overzichtsartikel, zijn 21 van de 25 studies die deze intersectie onderzoeken tussen mitochondriale problemen en vermoeidheid, geproduceerd door ME/CVS-onderzoekers. Onderzoekers die we allemaal kennen (bv. Naviaux, Montoya, Hornig en Lipkin, Fluge en Mella) werden keer op keer geciteerd in het overzichtsartikel.
De auteurs citeerden zelfs de baanbrekende studie van de Workwell Foundation uit 2013. Die gaf aan dat er bij ME/CVS-patiënten een verschuiving plaatsvond naar glycolytische energieproductie, op de tweede dag van een tweedaagse inspanningstest. De auteurs wezen ook specifiek op de studie van Tomas uit 2017, die vond dat de mitochondria van ME/CVS-patiënten onvoldoende reageerden op cellulaire stress.
Wat metabolomicastudies betreft, verwezen de auteurs naar drie ME/CVS-studies die “verminderde metabole activiteit” aantoonden. Ze denken dat de metabolische veranderingen die men ziet bij ME/CVS, wijzen op een chronische, te grote afhankelijkheid van het vetmetabolisme, dat uiteindelijk uitgeput raakt en verlaten wordt, met als gevolg dat de koolhydratenopslag meer aangesproken wordt; vandaar de grotere afhankelijkheid van glycolyse en de verstoorde aerobe energieproductie. Kort samengevat, geloven de auteurs dus dat metabolomische studies bij ME/CVS dezelfde metabole verschuiving aantonen die zich volgens hen voordoet bij laaggradige inflammatie.
Interessant is dat de auteurs voorstelden dat veel ME/CVS-patiënten waarschijnlijk hun dagelijkse beschikbare energiereserves overschrijden. Dat is natuurlijk perfect mogelijk, gezien de bevindingen van Staci Stevens en Workwell, nl. dat bij sommige patiënten een aeroob energietekort ontstaat door gewoon rechtop zitten.
Ondanks alle hierboven geschetste connecties, is het onwaarschijnlijk dat de vermoeidheid in ME/CVS simpelweg het gevolg is van laaggradige inflammatie, gezien de enorme invaliditeit die deze ziekte veroorzaakt. Tenzij natuurlijk, dat de inflammatie zich afspeelt in de hersenen.
De Simmaron Research Foundation’ brengt de hersenen, het immuunsysteem en het metabolisme samen op een manier die nog nooit eerder is voorgekomen bij ME/CVS. De eerste studie van de Simmaron Research Foundation naar hersenvocht bij ME/CVS, suggereerde dat een immuunontregeling, één die lijkt op wat men ziet bij multiple sclerose, ook aanwezig is in het centraal zenuwstelsel van ME/CVS-patiënten. Hun tweede studie wees op een atypische ME/CVS-subgroep. Hun huidige hersenvochtstudie – een uitgebreide versie van de eerste studie, die ook een metabole component omvat – zal mogelijk de eerste zijn die immuun- en metabolische bevindingen samenvoegt in het meest energetisch actieve deel van het lichaam: de hersenen.
Petersons atypische subgroep biedt een nieuwe blik op ME/cvs
Cort Johnson, Simmaron Research, 5 april 2017 “We hebben nu biologisch bewijs dat de uitlokkende factoren voor ME/cvs onderscheiden paden naar ziekte kunnen omvatten, of, in sommige gevallen, personen kwetsbaar maken voor de latere ontwikkeling van ernstige comorbiditeiten.”
Blijf ons ook volgen, want er komt mogelijk een studie aan die suggereert dat inflammatie niet enkel aanwezig is, maar ook alomtegenwoordig is in de hersenen van ME/CVS-patiënten.
© Cort Johnson voor Simmaron Research. Vertaling MT, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.
Front Behav Neurosci. 2018 Apr 26;12:78. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00078. eCollection 2018.
The High Costs of Low-Grade Inflammation: Persistent Fatigue as a Consequence of Reduced Cellular-Energy Availability and Non-adaptive Energy Expenditure.
Lacourt TE, Vichaya EG, Chiu GS, Dantzer R, Heijnen CJ.
Abstract
Chronic or persistent fatigue is a common, debilitating symptom of several diseases. Persistent fatigue has been associated with low-grade inflammation in several models of fatigue, including cancer-related fatigue and chronic fatigue syndrome. However, it is unclear how low-grade inflammation leads to the experience of fatigue. We here propose a model of an imbalance in energy availability and energy expenditure as a consequence of low-grade inflammation. In this narrative review, we discuss how chronic low-grade inflammation can lead to reduced cellular-energy availability. Low-grade inflammation induces a metabolic switch from energy-efficient oxidative phosphorylation to fast-acting, but less efficient, aerobic glycolytic energy production; increases reactive oxygen species; and reduces insulin sensitivity. These effects result in reduced glucose availability and, thereby, reduced cellular energy. In addition, emerging evidence suggests that chronic low-grade inflammation is associated with increased willingness to exert effort under specific circumstances. Circadian-rhythm changes and sleep disturbances might mediate the effects of inflammation on cellular-energy availability and non-adaptive energy expenditure. In the second part of the review, we present evidence for these metabolic pathways in models of persistent fatigue, focusing on chronic fatigue syndrome and cancer-related fatigue. Most evidence for reduced cellular-energy availability in relation to fatigue comes from studies on chronic fatigue syndrome. While the mechanistic evidence from the cancer-related fatigue literature is still limited, the sparse results point to reduced cellular-energy availability as well. There is also mounting evidence that behavioral-energy expenditure exceeds the reduced cellular-energy availability in patients with persistent fatigue. This suggests that an inability to adjust energy expenditure to available resources might be one mechanism underlying persistent fatigue.
KEYWORDS:
cancer-related fatigue; chronic fatigue syndrome; cytokines; effort; energy balance; metabolism; motivation
PMID: 29755330 | PMCID: PMC5932180 | DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00078
© Lacourt et al., 2018
Citeren?
Lacourt TE, Vichaya EG, Chiu GS, Dantzer R and Heijnen CJ (2018) The High Costs of Low-Grade Inflammation: Persistent Fatigue as a Consequence of Reduced Cellular-Energy Availability and Non-adaptive Energy Expenditure. Front. Behav. Neurosci. 12:78. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00078
