20 februari 2024.
Een nieuwe studie van een online groepsprogramma voor fysieke en psychologische rehabilitatieprogramma voor langdurige COVID bevestigt eens te meer dat mensen die een interventie krijgen waarvan beweerd wordt dat die hen helpt, eerder geneigd zijn om onderzoekers te vertellen dat ze zich beter voelen dan degenen die niets van dien aard krijgen. Mensen, dit is geen verrassend resultaat! Het was zeker niet nodig dat het Britse National Institute for Health Research £1.200.000 uitgaf om het antwoord te achterhalen. Het echte nieuws hier is dat, ook al was het onderzoek zo opgezet dat er gegarandeerd een onbekende mate van vertekening zou ontstaan, de bevindingen voor het primaire resultaat zo minuscuul waren dat ze blijkbaar niet het niveau bereikten waarvan werd aangenomen dat het klinische significantie vertegenwoordigde.
Met andere woorden, geloof het abstract niet als het verklaart dat de interventie “klinisch effectief” was. De gegevens doen anders vermoeden, zoals de onderzoekers zelf erkenden in de discussiesectie. Geen enkele beoordelaar had een claim van klinische effectiviteit onbetwist mogen laten passeren.
De studie genaamd “Clinical effectiveness of an online supervised group physical and mental health rehabilitation programme for adults with post-covid-19 condition (REGAIN study): multicentre randomised controlled trial” [“Klinische effectiviteit van een online gesuperviseerd groepsprogramma voor lichamelijke en geestelijke revalidatie voor volwassenen met een post-covid-19-aandoening (REGAIN-studie): multicentrisch gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek”.] werd begin februari gepubliceerd door BMJ. Het werd geleid door onderzoekers van de Universiteit van Warwick in Coventry, Engeland.
Tientallen berichten in de media benadrukten de bevindingen alsof ze betekenisvol waren. Het onderzoek werd ook aangeprezen door enkele van de gebruikelijke promotors van onbetrouwbaar psychosociaal onderzoek op dit gebied. Dat was onder andere de longarts Adam Gaffney van Harvard, die de PACE-trial heeft verdedigd, “psychosociale belasting” heeft gepromoot als een belangrijke oorzaak van langdurige invaliditeit na COVID-19 en naar dit nieuwe onderzoek op X (voorheen bekend als Twitter) heeft verwezen als een “opmerkelijke ontwikkeling op het Long Covid-front.”
Professor Alan Carson, een leider op het gebied van functionele neurologische stoornissen (FNS), gaf ook zijn mening. Hij suggereerde dat dergelijke bevindingen uiteindelijk het Britse National Institute for Health and Care Excellence zouden kunnen dwingen om haar ME/CVS-richtlijn uit 2021, die adviseerde tegen graduele oefentherapie, te heroverwegen. “Er komt een punt waarop @NICEComms de schade moet erkennen die hun antiwetenschappelijke richtlijn aanricht,” twitterde professor Carson. (Gezien het feit dat Professor Carson, samen met collega’s, jarenlang bezig is geweest met het verkeerd weergeven van de bevindingen van een belangrijke studie over de prevalentie van FNS, is het moeilijk om iets serieus te nemen van wat hij zegt over “antiwetenschappelijk” gedrag).
De studie was niet geblindeerd en baseerde zich uitsluitend op subjectieve, zelfgerapporteerde uitkomsten – een ontwerp dat onvermijdelijk een onbekende hoeveelheid vooroordeel genereert. Het is natuurlijk moeilijk, zo niet onmogelijk, om therapeutische interventies te blinderen en er bestaat geen biomarker voor langdurige COVID. Toch hadden de onderzoekers een willekeurig aantal objectieve metingen van fysiek functioneren kunnen selecteren – actigrafie, de zes-minuten-looptest, een fitnesstest op een opstapje, enz. Ze kozen ervoor om dat niet te doen.
Bovendien waren de deelnemers aan de studie allemaal in het ziekenhuis opgenomen tijdens een acute aanval van COVID-19, in tegenstelling tot de meeste mensen die momenteel lijden aan langdurige COVID. Patiënten die opgenomen werden voor COVID-19, rapporteren vaak een gelijkaardige reeks van gevolgen, maar ervaren niet noodzakelijk postexertionele malaise (PEM) – de karakteristieke eigenschap van ME/cvs en een belangrijk kenmerk in veel gevallen van langdurige COVID. Extrapolatie van deze studie naar niet-gehospitaliseerde longcovidpatiënten mag alleen met uiterste voorzichtigheid gebeuren, als dat al gebeurt.
Bovendien, zoals ik in twee posts heb geschreven – hier en hier – nadat de studie twee jaar geleden voor het eerst werd aangekondigd, leken de auteurs zich nauwelijks bewust te zijn van het belang van PEM; het werd niet genoemd in het protocol of in het informatieblad voor patiënten. Na protesten van de patiëntengemeenschap gaven de onderzoekers aan zich zorgen te maken over PEM en beloofden ze deelnemers te controleren op dergelijke terugslagen. Het is voor iedereen een raadsel of ze dat effectief deden of zelfs maar het verschil begrepen tussen PEM en gewone vermoeidheid.
**********
De primaire uitkomst was niet klinisch significant
Aan de studie namen 585 deelnemers deel, waarvan 298 de interventie kregen en 287 de “gebruikelijke zorg”. De studie beschreef de twee mogelijkheden als volgt: “Best practice gebruikelijke zorg was een enkele online sessie van advies en ondersteuning met een getrainde behandelaar. De REGAIN-interventie werd online geleverd gedurende acht weken en bestond uit wekelijkse huisbezoeken, live, onder toezicht, groepsoefeningen en psychologische ondersteuningssessies.” De volledige interventie omvatte in totaal meer dan tien sessies. Het is duidelijk, of zou dat moeten zijn, dat dit een zeer onevenwichtige vergelijking is. Deelnemers die een acht weken durende interventie krijgen waarvan wordt verteld dat deze hen zou kunnen helpen, zullen eerder positief reageren als hen achteraf wordt gevraagd hoe ze zich voelen, om wat voor redenen dan ook, dan deelnemers die vrijwel niets hebben gekregen. Zonder objectieve metingen zijn de gerapporteerde resultaten in wezen oninterpreteerbaar en betekenisloos.
Bovendien deden de onderzoekers geen moeite om te controleren hoeveel tijd en aandacht en zorg de deelnemers in de interventiearm kregen. Zelfs afgezien van de kwestie van vooringenomenheid, zou het daarom onmogelijk zijn om te weten of gerapporteerde veranderingen kunnen worden toegeschreven aan een van de actieve ingrediënten in de interventie in plaats van aan het feit dat ze tijd en aandacht en zorg kregen. Misschien zou een acht weken durende online Harry Potter-boekenclub of een Franse kookles over het maken van de perfecte crêpes Suzette dezelfde resultaten hebben opgeleverd. Wie zal het zeggen?
In ieder geval was de naleving van het programma behoorlijk slecht. Minder dan de helft van de deelnemers in de interventiearm – 47% – werd beoordeeld als volledig therapietrouw, ook al vereiste de door de onderzoekers vastgestelde maatstaf voor volledige naleving niet daadwerkelijk aanwezigheid bij alle sessies. En 20% van deze deelnemers was “verloren voor opvolging”; met andere woorden, zij verstrekten geen gegevens voor het primaire eindpunt van drie maanden, vergeleken met slechts 14% in de vergelijkingsgroep. Waarom de slechte therapietrouw en het hogere uitvalpercentage in de interventiegroep? Het onderzoek probeert niet eens een verklaring te geven.
De primaire uitkomst was een meting van de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit, PROPr genaamd, na drie maanden. Deze maatstaf wordt berekend op basis van verschillende subschalen, zoals depressie, vermoeidheid en cognitief functioneren; de PROPr-schaal loopt van -0,02 tot 1, waarbij 1 staat voor perfecte gezondheid. Secundaire uitkomsten waren de PROPr-scores na zes en twaalf maanden, plus uitkomsten voor de PROPr-subschalen en andere subjectieve metingen op alle tijdstippen.
Na drie maanden hadden beide groepen verbetering laten zien, maar hun gemiddelde PROPr-scores bleven aan de lage kant van de schaal, wat neerkomt op aanhoudende ziekte. Zowel na drie maanden als na twaalf maanden was het verschil tussen de gemiddelden van de PROPr-scores in de twee groepen 0,03. Op het tussentijdse tijdstip van zes maanden was het verschil gedaald tot slechts 0,02 – een daling die duidde op voortdurende ziekte. Op het tussentijdse tijdstip van zes maanden daalde het verschil tot slechts 0,02 – een daling die erop wijst dat deze bevindingen fragiel zijn en verre van een robuuste steun voor de interventie. (Het is geen verrassing dat de secundaire metingen een positieve trend vertoonden, zoals de PROPr-score zelf, maar bescheiden veranderingen op subjectieve schalen in een niet-geblindeerde studie kunnen niet op hun waarde worden geschat).
Volgens de beschrijving van de PROPr-schaal in het artikel wordt “een verschil van 0,03 tot 0,05 beschouwd als klinisch belangrijk”. Echter, zoals opgemerkt door een slimme waarnemer op het Science For ME-forum, erkenden de onderzoekers zelf de twijfelachtige aard van deze verklaring in de volgende passage uit het discussiegedeelte:
“Onderzoek dat is afgerond sinds we met deze studie zijn begonnen, suggereert een minimaal belangrijk verschil van 0,04 op de PROPr-score tussen de groepen. Onze waargenomen verschillen van 0,03 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,01 tot 0,05) na drie maanden en 0,03 (0,01 tot 0,06) na 12 maanden zijn kleiner dan deze suggestie. De analyse van het gemiddelde causale effect liet echter een groter effect zien van 0,05 (0,01 tot 0,09) bij drie maanden en 0,06 (0,01 tot 0,10) bij 12 maanden, wat suggereert dat het werkelijke effect, bij degenen die zich volledig aan de interventie houden, deze drempel zou kunnen overschrijden.”
Oké, dan. De “gemiddelde causale effectenanalyse” behelst het beoordelen van de resultaten voor wie zich het meest aan de behandeling hield. Dus wat ze hier zeggen is dat het prima is om te beweren dat hun bevindingen klinische effectiviteit aantoonden en/of voldeden aan de drempel voor klinische significantie omdat de resultaten voor degenen die zich het meest aan de interventie hielden de drempel van 0,04 overschreden. Dat is een vals argument. Helaas voor de onderzoekers kun je geen klinische effectiviteit of significantie claimen als een algemene bevinding als dat alleen geldt voor een subgroep van je steekproef en niet wordt bevestigd door de hoofdanalyse.
Op dit gebied is het belangrijk om de details van de studie te bestuderen – en niet alleen maar het woord te geloven van hoogdravende, zelfingenomen psychosociale en FNS-beïnvloeders zoals Dr. Gaffney en Professor Carson. In deze gevallen is het beter om te luisteren naar mensen als David Putrino, een neurowetenschapper en fysiotherapeut (opgeleid in Australië maar niet bevoegd om in de VS te praktiseren) die een revalidatiecentrum leidt in het Mt Sinai Health System in New York. Hier is zijn typische gepassioneerde X-draad over deze laatste puinhoop.
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
