David Tuller, Health Affairs Blog, 4 februari 2016
In de afgelopen maanden hebben twee ontwikkelingen voor een bepaalde mate van optimisme gezorgd bij mensen met de ziekte, die op verscheidene manieren wordt benoemd als chronisch vermoeidheidssyndroom, myalgische encefalomyelitis (“ontsteking van de hersenen en het centraal zenuwstelsel, met spierpijn”), CVS/ME en ME/CVS – de term die tegenwoordig vaak wordt gebruikt door instanties in de Verenigde Staten. Samen luiden deze ontwikkelingen de welkome mogelijkheid in van significante veranderingen in het onderzoeks- en behandelingsbeleid voor de ziekte, waarvan wordt geschat dat er tussen 1 en 2,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten aan lijden. Zij versterken ook een kritisch, maar over het hoofd gezien punt: patiënten kunnen veel meer wijsheid bezitten over hun aandoening dan onderzoekers en beleidsmakers die zich laten leiden door hun eigen vooroordelen en verkeerde opvattingen.
Nieuwe onderzoeksinspanningen
Op 27 oktober [2015] kondigde Francis Collins, de directeur van de National Institutes of Health (NIH), een groot nieuw initiatief aan, om de fysiologische mysteries van de ziekte te ontsluiten. De aankondiging markeerde een belangrijke verschuiving in het jarenlange bagatelliseren van de ziekte door de instantie; het was ook een impliciete erkenning van die langdurige verwaarlozing. In de afgelopen jaren heeft de NIH slechts ongeveer 5 miljoen dollar per jaar uitgegeven aan onderzoek, veel minder dan de hoeveelheid die toegekend wordt voor aandoeningen met minder patiënten, maar effectievere lobby’s, machtiger steun in het Congres of grotere publiek bewustzijn en begrip.
Collins beloofde dat er meer financiering beschikbaar zou komen. “Het zal substantieel hoger zijn dan de huidige vijf of zes miljoen per jaar,” vertelde Collins NPR over de komende onderzoekspoging. “Wij gaan dit opvoeren.”
Al tientallen jaren lang heeft de regering van de VS voor het grootste gedeelte de benarde toestand van patiënten met ME/CVS genegeerd, waarbij velen in de medische gemeenschap de ziekte als een psychiatrische aandoening beschouwden. Aan het eind van de jaren 1990 werd ontdekt dat de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) miljoenen hebben besteed, die het Congres beschikbaar had gesteld voor de ziekte, aan andere prioriteiten. Gefrustreerde patiënten en belangengroepen hebben lang ophef gemaakt voor meer onderzoeksfinanciering en aandacht vanuit de regering, met weinig resultaat. Maar het debat verschoof in 2015 sterk, en effende daarbij het pad voor de recente aankondiging door de NIH.
Er werden vorig jaar in februari en juni rapporten uitgebracht door panels in opdracht van het Institute of Medicine en de National Institutes of Health, die beiden ME/CVS ondubbelzinnig portretteerden als een verwoestende ziekte gekenmerkt door ernstige immunologische en neurologische disfuncties, vaak duidelijk uitgelokt door een infectieziekte of blootstelling aan iets anders. De rapporten bevalen sterk agressieve onderzoeksstrategieën aan om het probleem te kraken en farmaceutische behandelingen te vinden. Eveneens vorig jaar, identificeerden wetenschappers van de Columbia University onderscheidende patronen in het immuunsysteem onder mensen met vroege stadia van de ziekte, wat hoop genereert dat onderzoek zou kunnen leiden tot een diagnostische biomarker in de toekomst.
Het onderzoeken van de PACE-studie
De andere significante ontwikkeling afgelopen herfst [2015], was de opkomst van een krachtige publieke uitdaging van de grootste klinische trial naar ME/CVS: onderzoekers hadden in 2011 in een paper in The Lancet gerapporteerd dat oefentherapie en een vorm van psychotherapie effectieve behandelingen waren. Op 13 november 2015 stuurden vooraanstaande wetenschappers van Columbia, Stanford, Berkeley en elders, een scherp geformuleerde open brief naar The Lancet en zijn hoofdredacteur, Richard Horton, en eist dat het tijdschrift een onafhankelijke evaluatie aanvraagt van de studie, de zogenaamde PACE-studie. (De volledige titel van de paper: “Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a randomised trial”)
De PACE-resultaten hebben een grote invloed uitgeoefend op het volksgezondheidsbeleid, klinische behandelrichtlijnen en de houding van de maatschappij, niet alleen in het Verenigd Koninkrijk, maar ook in de Verenigde Staten. Toch stelde de open brief, gepost op Virology Blog, een site die wordt gerund door professor in de microbiologie, Vincent Racaniello, dat de vele gedocumenteerde fouten van de studie “geen plaats hebben in gepubliceerd onderzoek.” Horton, de hoofdredacteur van The Lancet , heeft niet gereageerd op de open brief.
In volledige openheid, de open brief was het gevolg was van mijn eigen onderzoek naar de PACE-studie, dat werd gepost op Racaniello’s blog van 21 – 23 oktober [2015]. In de serie en de daaropvolgende artikelen heb ik diep gegraven in waarvan ik denk dat het een moeras is van ernstige methodologische misstappen, die zijn begaan door de PACE-onderzoekers, een prominente groep van Britse professionals in de geestelijke gezondheidszorg. Mijn interesse in de studie werd aangewakkerd door conversaties met patiënten en belangenbehartigers die de tekortkomingen hadden geanalyseerd en hun bevindingen hadden gedocumenteerd in goed onderzochte rapporten, correspondentie in tijdschriften en blogposts.
In de Virology Blog-serie, omvatten de problemen die ik onderzocht: halverwege de studie veranderingen in de primaire uitkomstmetingen en een significante versoepeling van alle vier de criteria voor “herstel”, zonder enige gevoeligheidsanalyses om de invloed ervan te onderzoeken op de resultaten; insluiting van uitkomstdrempels voor verbetering en “herstel” die slechtere gezondheid aantoonden dan de toelatingscriteria voor handicap; publicatie van een nieuwsbrief voor deelnemers die de therapieën die onderzocht werden, promootte; verwerping van de eigen objectieve metingen van de studie als irrelevant of inaccuraat nadat de resultaten teleurstellend bleken te zijn; en het nalaten van aan de deelnemers de hechte banden van de onderzoekers met verzekeringsmaatschappijen te vertellen, ondanks de belofte in het studieprotocol om “alle mogelijke belangenconflicten” en “institutionele banden” te openbaren bij het verwerven van geïnformeerde toestemming.
Daarnaast gebruikten de onderzoekers een erg brede definitie van de ziekte om patiënten te identificeren, die slechts een symptoom vereist – zes maanden van invaliderende, medisch onverklaarde vermoeidheid. (Er zijn veel verschillende definities gebruikt voor onderzoek en klinische zorg). Het rapport van juni vorig jaar [2015] van het NIH-panel merkte op dat deze definitie, die bekend staat als de Oxford criteria, mensen identificeerde met een scala aan aandoeningen die vermoeidheid veroorzaakt, niet alleen degenen met ME/CVS. Omdat heterogene steekproeven het moeilijk, zo niet onmogelijk, maken om studieresultaten te interpreteren, suggereerde het NIH-panel dat de Oxford criteria “vooruitgang zouden kunnen verhinderen en schade veroorzaken” en daarom voor gebruik “teruggetrokken” dienen te worden.
Breder geaccepteerde definities van de ziekte zijn strikter en identificeren het hoofdsymptoom niet als vermoeidheid maar als de abnormale reactie van het lichaam op zelfs minimale activiteit – een ernstige verzwakking die bekend staat als “inspanningsintolerantie” of “postexertionele malaise,” naast andere termen. Terwijl de PACE-studie twee verschillende sets criteria hanteerde om subgroepanalyses uit te voeren die uit de grotere, Oxford-criteria steekproef werden gehaald, maken methodologische problemen het moeilijk om resultaten van deze subgroepen te interpreteren.
Naast de open brief van de wetenschappers aan The Lancet, triggerde het onderzoek dat op Virology Blog verscheen, een golf van boosheid onder patiënten; een petitie die opriep tot terugtrekking van de belangrijkste bevindingen van PACE, verzamelde in korte tijd meer dan 10.000 handtekeningen. Het onderzoek inspireerde ook een brief van een tiental belangrijke ME/CVS-belangengroepen aan de federale gezondheidsinstanties, waarbij men verzocht om de materialen en het beleid te herzien die waren gebaseerd op PACE en andere studies die de brede Oxford-criteria gebruikten. Omdat dergelijke studies patiënten bevatten zonder ME/CVS, stelden de organisaties in hun brief, zou van de bevindingen niet aangenomen moeten worden dat zij geschikt zijn voor degenen die de ziekte werkelijk hebben. (De reacties van de instanties waren beleefd, maar lieten na de bezwaren op te lossen.) Psycholoog James Coyne voerde de publieke druk nog verder op door het najagen van data uit een ander PACE-paper, een economische analyse uit 2012 die in PLoS One werd gepubliceerd, en baseerde daarbij zijn verzoek op het open databeleid van de tijdschriften van PLoS. De onderzoekers verwierpen het verzoek als “vexatious” [ergerlijk].
Het uitdagen van een gevestigde, maar gebrekkige behandelingsaanpak
Wat deze openbare berispingen van PACE zo opmerkelijk maakt, is dat zij tegen een gevestigd behandelingsparadigma ingaan dat, jarenlang, succesvol zichzelf verdedigd heeft tegen heftige kritiek van patiënten en belangengroepen. De critici stellen dat het (theoretisch) kader de toenemende wetenschappelijke consensus negeert dat ernstige fysiologische disfuncties de symptomen veroorzaken, die ME/CVS-patiënten teisteren.
Volgens de PACE-theorie worden de uitputting, cognitieve disfunctie, slaapstoornissen, spierpijn en andere kenmerkende eigenschappen van ME/CVS niet veroorzaakt door een organische ziekte. De PACE-onderzoekers erkennen dat een aanvankelijke virusinfectie of andere ziekte het syndroom kan uitlokken. Maar op het moment dat de infectie of ziekte voorbij zijn, zo beweert de theorie, blijven de patiënten er ten onrechte van overtuigd dat zij nog steeds ziek zijn, en als resultaat daarvan weigeren om mee te doen aan activiteit, en ernstig gedeconditioneerd raken. Spieratrofie en andere invaliderende, fysieke effecten van deconditionering, niet een onderliggende pathologie, worden verondersteld de bron te zijn van veel zorgelijke symptomen.
Graduele oefentherapie werd ontworpen om patiënten te helpen om terug in vorm te geraken met stapsgewijze toename van inspanning. De psychotherapie die in deze studie werd gebruikt, was een specifieke vorm van cognitieve gedragstherapie. Het werd ontworpen om patiënten af te helpen van wat het PACE-team zag als hun “niet-helpende overtuigingen” dat zij aan een medische ziekte leden, die hen ervan weerhield om actief te zijn. De onderzoekers argumenteerden in een paper uit 2013 in Psychological Medicine dat patiënten “herstel” konden bereiken met de twee behandelingen.
In het Verenigd Koninkrijk heeft de National Health Service zich vooral gefocust op het aanbieden van deze twee therapieën en daaraan gerelateerde revalidatiebehandelingen. De behandelingen zijn een beetje minder bekend in de VS, maar het (theoretisch) kader en ideeën die worden uitgedragen door de PACE-onderzoekers, hebben niettemin ambtenaren van volksgezondheid en clinici sterk beïnvloed. Zelfs wanneer dokters in de VS niet specifiek van de PACE-studie weten, hebben zij waarschijnlijk via nieuwsberichten of van medische collega’s gehoord dat psychotherapie en inspanning effectief blijken te zijn.
Deze boodschap is ook via andere manieren verspreid. De belangrijkste klinische richtlijnen voor het managen van deze ziekte, waaronder die van de CDC, de American Academy of Family Physicians, de Cleveland Clinic, Kaiser Permanente, en UpToDate (een veel gebruikte online bron van “beslissingsondersteuning” voor clinici), beval cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie aan als behandelingen. Deze richtlijnen citeren PACE en gerelateerde studies als ondersteunend bewijs. De PACE-studie is ook opgenomen in invloedrijke meta-analyses, literatuuroverzichten en andere publicaties die gericht zijn op artsen, bestuurders in de gezondheidszorg, en anderen die met ME/CVS-patiënten omgaan of beslissingen nemen over hun zorg.
Totdat dergelijke referenties worden verwijderd, zei patiëntenbelangenbehartiger Mary Dimmock, zal de behandeling van mensen die met de ziekte worden gediagnosticeerd, verder beïnvloed worden door onderzoek dat mensen met andere aandoeningen insluit. En dat is een probleem, omdat mensen met ME/CVS onder ernstige, langdurige terugvallen kunnen lijden, als zij zichzelf dwingen om meer te doen dan hun lichaam aankan – wat betekent dat het verhogen van hun inspanningsniveaus niet alleen nutteloos zou kunnen zijn, maar er ook voor kan zorgen dat zij verslechteren.
“Het baseren van aanbevelingen voor ME/CVS op studies zoals PACE die patiënten insluiten die geen ME/CVS hebben, is niet alleen slechte wetenschap, maar is ook medisch onethisch en creëert een ernstig risico op schade,” zei Dimmock, die een aantal jaren geleden belangenbehartiger werd toen haar zoon ziek werd. (Dimmock organiseerde de brief van de ME/CVS-belangengroepen die er bij federale instanties op aandrong om de aanbevelingen te herzien die gebaseerd zijn op de het theoretisch kader/paradigma van PACE).
In een briefwisseling per e-mail merkte Elizabeth Unger, hoofd van de afdeling chronische virale ziekten van de CDC, op dat recente ontwikkelingen – waaronder de rapporten van het Institute of Medicine (IOM) en de NIH eerder dit jaar, en de aankondiging van de NIH in oktober [2015] – “dit onderzoeksgebied de PACE-studie ingehaald hebben”. Maar ze reageerde niet rechtstreeks op vragen over of zij dacht dat de gedocumenteerde fouten van de PACE-studie, zoals publicatie van getuigenissen van deelnemers en overlappende drempels voor invaliditeit en “herstel”, aanvaardbare onderzoeksmethoden waren.
Unger erkende dat de huidige webpagina van het CDC voor de ziekte graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie als mogelijke behandelopties [weergeeft], maar zij merkte op dat de site “geen melding maakt van herstel of valse cognities over ziekte” – twee van de grootste kritiekpunten van de PACE-benadering. Toch merken ME/CVS-belangenbehartigers zoals Mary Dimmock accuraat op dat het bewijs voor het gebruik van GET en CGT berust op de gebrekkige PACE-studie, en enkele kleinere studies, vaak uitgevoerd door dezelfde groep onderzoekers en hun collega’s.
Vooruit kijken
Hoewel de recente ontwikkelingen enige ruimte bieden voor hoop, temperen de patiënten en belangenbehartigers hun verwachtingen. De opvallende strijd over PACE heeft patiënten in de VS en Engeland en elders geprikkeld en heeft de aandacht getrokken van een groeiend aantal critici van buiten de ME/CVS-gemeenschap. Belangenbehartigers blijven echter bezorgd dat het pittige, publieke debat nog geen impact heeft op de klinische en behandelingsrichtlijnen, die aanbevelingen bevatten gebaseerd op PACE en aanverwante studies.
En hoewel de aankondiging van het NIH-initiatief krantenkoppen heeft gegenereerd, is de inspanning nog steeds in het plannende stadium. Collins lijkt toegewijd te zijn in het zoeken naar significante patiëntenbetrokkenheid – een essentiële stap in het omkeren van de gang van zaken. Maar er zijn nog geen toezeggingen voor financiering gedaan en er is geen besluit genomen over welke definitie van ME/CVS zal worden aangenomen om te verzekeren dat studies alleen diegenen insluiten met de ziekte (nvdr. ondertussen kunt u de opzet van de studie hier volgen: http://mecfs.ctss.nih.gov/index.html) . Als resultaat daarvan zijn velen sceptisch of er echt iets zal veranderen. Als dat gebeurt, zal de reden waarschijnlijk zijn omdat volksgezondheids- en medische autoriteiten eindelijk hebben gedaan wat zij moeten doen: luisteren naar patiënten en hen vertrouwen als experts in hun eigen ziekte.
© David Tuller, HealthAffairsBlog. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en poppetje, ME-gids.
Lees ook
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (1)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (2)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)
- Onderzoekers van de PACE-studie antwoorden David Tuller
- David Tuller reageert op de PACE-onderzoekers
- Petitie : Misleidende claims van PACE-studie moeten teruggetrokken worden
- Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie echt een “strikt criterium” voor herstel toegepast?
- Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?
- Overheid beveelt vrijgave van de gegevens van de PACE-studie
- Proffen schrijven open brief aan The Lancet en vragen herevaluatie van PACE-resultaten
- Open brief van Invest in ME over de PACE-studie aan de redacteur van The Lancet
- Trial by error, vervolgd: Het werk van het PACE-team voor verzekeringsmaatschappijen “houdt geen verband” met PACE. Echt waar?
- In het kielzog van het onderzoek van David Tuller, publiceren de PACE-onderzoekers een follow-upstudie
- ME Association: We betwisten het follow-uprapport van de PACE-studie
- Professor Jonathan Edwards: PACE-studie is “waardeloos”
- Oninterpreteerbaar: Fatale fouten in het PACE follow-uponderzoek van het chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom de wetenschappelijke wereld het nodig heeft dat de PACE-gegevens worden vrijgegeven
- Reporter hekelt studie naar chronisch vermoeidheidssyndroom: ik stopte bij 14.000 woorden – genoeg was genoeg
- Een “moreel equivalent van oorlog” en de PACE-studie over chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom ME-patiënten kritisch zijn over de PACE-studie
- Was onafhankelijke peerreview van de papers over de PACE-studie mogelijk?
- James Coyne over de “objectiviteit” van NHS Choices en het belachelijk maken van ME/CVS-patiënten
- Wat er voor nodig is voor Queen Mary om een verzoek om wetenschappelijke gegevens als “ergerlijk” te verklaren
- Update van mijn formeel verzoek voor het vrijgeven van de gegevens van de PACE-studie
- Formeel verzoek aan PLOS One om een Uitdrukking van Bezorgdheid uit te vaardigen voor de PACE-studie
- Waarom ik niet weet hoe PLOS zal reageren op de weigering van de auteurs om de data vrij te geven
- Antwoord van PLOS One op de bezorgdheid over de weigering van King’s College om de PACE-data te delen
- Proffen verzoeken om de gegevens van de PACE-studie
- King’s College London rekt tijd nog wat meer door weigering te herhalen om PACE-onderzoeksdata vrij te geven
- Herkennen wanneer het “beschermen van de privacy van patiënten” louter een excuus is voor het niet delen van de data
- Herzien van de economische analyse van de PACE-studie in PLoS One
- Een inkijk in de aanval op het delen van data
- Trial By Error, vervolgd: vragen voor Dr. White en zijn collega’s van de PACE-studie
- Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen
- Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie werkelijk bewezen dat graduele oefentherapie veilig is?
- Trial by error, vervolgd: meer nonsens van The Lancet Psychiatry
- We zijn tenminste niet ergerlijk
- Verdere inzichten in de oorlog tegen het delen van data
- Trial by error, vervolgd: een paar woorden over pesterijen
- What About ME? Deel 1: ME-patiënten vragen patiëntenorganisaties kleur te bekennen t.a.v. PACE
- Ook België steunt in open brief de globale oproep om de PACE-data vrij te geven
- Lezing Dr. David Tuller en Prof. Frans Visser tijdens Nederlandse première Forgotten Plague
